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RELATÓRIO TÉCNICO-CIENTÍFICO FINAL
1. IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO
Chamada Pública Universal 03/2006
DESENVOLVIMENTO DE UM SISTEMA DE LIBERAÇÃO PARA FÁRMACOS POUCO SOLÚVEIS
BASEADO NO REVESTIMENTO DE PÉLETES INERTES COM O ATIVO E UM CARREADOR
1.3. Grande Área do Conhecimento (usar a nomenclatura do CNPq): Ciências da Saúde/Farmácia/Farmacotecnia (403.01.00-1). 1.4. Coordenador(a) do Projeto: Bianca Ramos Pezzini 1.5. Localização do projeto (Cidade/Região/SDR): Joinville/Litoral Norte/23ª. 1.5.1. Instituição: Universidade da Região de Joinville - UNIVILLE 1.6.1. Valor total do projeto (incluindo todos os intervenientes): R$ 27.584,00 1.6.2. Participação da FAPESC: R$ 10.000,00 1.6.3. Outras instituições participantes: Universidade de São Paulo - USP 1.7. Início do Projeto: 01/02/2008 Término: 31/12/2008 Equipe Executora (Nome, Titulação, Instituição e Função no projeto): Coordenadora: Profa. Dra. Bianca Ramos Pezzini, UNIVILLE Pesquisador: Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz, USP Bolsista: Acadêmica Izabel Celeski, UNIVILLE (contrapartida da UNIVILLE/PIBIC/Modalidade: Vinculado a Projeto de Pesquisa). Bolsista: Acadêmica Vanessa C. Kobs, UNIVILLE (contrapartida da UNIVILLE/PIBIC/Modalidade: Bolsista: Acadêmica Camila Lunardi, UNIVILLE (PIBIC/Modalidade Individual). 2 DESCRIÇÃO DA PESQUISA, RESULTADOS E IMPACTOS
A administração de medicamentos pela via oral é a mais conveniente, pois não causa desconforto ao paciente e não requer o auxílio de um profissional de saúde. Entretanto, o uso dessa via exige que o fármaco dissolva previamente para possibilitar a absorção, tornando um grande desafio o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas contendo fármacos hidrofóbicos, no que se refere à biodisponibilidade. Esse problema pode ser contornado mediante a preparação de dispersões sólidas do fármaco em um carreador inerte, geralmente um polímero hidrofílico. Diversos métodos podem ser usados para obter tais sistemas, entretanto a maioria deles apresenta limitações, como o uso de temperaturas elevadas e a necessidade de várias etapas de produção, restringindo sua aplicação industrial. Ho e colaboradores, em 1996, propuseram uma técnica capaz de superar muitas dessas limitações, que consiste da aplicação e secagem de uma solução do fármaco e do carreador sobre a superfície de péletes inertes, em um sistema de leito fluidizado. Por outro lado, outro fator que deve ser considerado no desenvolvimento de dispersões sólidas é o tipo de carreador inerte, porém o que se observa na grande maioria dos trabalhos publicados acerca do tema é o uso do polietilenoglicol ou da polivinilpirrolidona (PVP), revelando a necessidade de investigar novos materiais. Nesse contexto, os estudos de Van den Mooter e colaboradores demonstram que a associação de polímeros ou polímeros e tensoativos pode resultar em sistemas mais eficientes. Considerando esses aspectos, o objetivo da pesquisa foi melhorar as propriedades de dissolução do felodipino (FELO), um fármaco de solubilidade aquosa extremamente baixa, pela obtenção de dispersões sólidas do fármaco em um sistema de leito fluidizado. Como carreadores foram empregadas associações de PVP K30, polímero linear da 1-etenil-2-pirrolidinona hidrossolúvel, crospovidona (CR), homopolímero de ligações cruzadas da PVP insolúvel em água, e poloxamer 407 (PX), copolímero não-iônico solúvel em água, com ação tensoativa. Nove formulações foram preparadas de acordo com um planejamento fatorial 33 (3 níveis de concentração de CR e 3 de PX), além de nove amostras obtidas pela simples mistura dos componentes de cada formulação. Os ensaios de dissolução foram realizados empregando-se o aparato 1, 100 rpm de agitação e 900 mL de lauril sulfato de sódio 1% a 37 ºC como meio. Observou-se um aumento bastante significativo na dissolução para todas as formulações, quando comparadas às misturas físicas correspondentes e ao FELO isolado. Assim, ficou demonstrado que o efeito sobre a dissolução ocorreu devido à ação dos polímeros e também devido à técnica de preparação, já que as misturas físicas não apresentaram o mesmo desempenho que as formulações. As duas variáveis estudadas influenciaram significativamente a dissolução, sendo o melhor resultado apresentado pela dispersão sólida que continha as maiores quantidades de CR e PX. Essa formulação foi, então, caracterizada por difratometria de raios-X e microscopia eletrônica de varredura, cujos resultados sugeriram que a melhoria marcante na dissolução ocorreu pela redução da cristalinidade do FELO na dispersão. PESQUISA BÁSICA (PB): PB visando o avanço do conhecimento sobre o tema em estudo ( ) PB para avançar conhecimento, com potencial de aplicação tecnológica ( ) PB para o avanço do conhecimento, com potencial para contribuir em políticas públicas ( ) PB visando avançar o conhecimento, com potencial de aplicação pública ou privada ( ) PESQUISA TECNOLÓGICA (X)
PESQUISA TECNOLÓGICA E POLÍTICAS PÚBLICAS ( ) 2.3 Síntese de resultados e impactos da pesquisa: Os impactos da pesquisa derivam de dois aspectos principais. O primeiro é a grande dependência externa do Brasil no campo dos fármacos e medicamentos, o que levou o governo federal a classificar essa área como estratégica para o desenvolvimento nacional, a partir da Política Industrial, Tecnológica e de Comércio Exterior de 2003. O segundo aspecto possui natureza técnica. Em todo o mundo, os tipos mais usados de formas farmacêuticas são os comprimidos e cápsulas, o que deriva de questões como menor custo e maior segurança do tratamento, maior conforto do paciente e maior adesão à terapia. Porém, sabe-se que a maioria das novas entidades químicas de aplicação farmacêutica apresenta baixa hidrossolubulidade e, assim, não são adequadamente absorvidas no trato gastrintestinal. Como consequência, grandes investimentos são feitos pela indústria farmacêutica na busca de tecnologias capazes de solucionar o problema. Considerando tais aspectos e o pleno atendimento dos objetivos da pesquisa, pode-se destacar como resultados • A contribuição para o desenvolvimento científico e tecnológico nacional na área farmacêutica: A técnica de obtenção de dispersões sólidas é uma das mais promissoras na resolução de problemas de biodisponibilidade de compostos administrados pela via oral. Embora haja muitos avanços, ainda existe grande necessidade de desenvolvimento dessa tecnologia, principalmente no que se refere aos processos produtivos, novos carreadores hidrofílicos e estabilidade do produto. Nesse contexto, a pesquisa aplicou com sucesso um processo de obtenção muito usado na indústria para outras finalidades, mas ainda pouco explorado na área de dispersões sólidas. Além disso, demonstrou a eficiência de uma associação de polímeros nunca antes testada como sistema carreador, de acordo com o levantamento bibliográfico realizado. O sucesso da pesquisa abriu novas possibilidades de investigação e, assim, pretende-se buscar a continuidade do trabalho, dessa vez explorando aspectos de estabilidade. • Uma parceria com a Universidade Federal do Paraná: No decorrer da realização do trabalho, a avaliação in vivo das formulações desenvolvidas foi proposta ao Prof. Eduardo Manoel Pereira (UNIVILLE), o que foi, então, realizado mediante uma parceria firmada com a Profa. Dra. Maria Consuelo Marques, do Departamento de Farmacologia da UFPR. • A contribuição para a formação de recursos humanos: A coordenadora e três alunas da UNIVILLE trabalharam no Laboratório de Farmacotécnica da FCF/USP com técnicas, equipamentos e processos bastante sofisticados e relevantes no desenvolvimento, produção e análise de medicamentos, não disponíveis na atual estrutura da UNIVILLE. Esse conhecimento propiciou o embasamento técnico da pesquisadora para futuramente pleitear a implantação de recursos semelhantes na instituição, o que poderá contribuir para o fortalecimento da pesquisa, desenvolvimento e inovação na área de produtos farmacêuticos, no estado de Santa Catarina. • A consolidação do Grupo de Pesquisa em Desenvolvimento e Qualidade de Produtos Farmacêuticos (CNPq): Embora trabalhos nessa linha venham sendo realizados na UNIVILLE desde de 2003, a execução da presente pesquisa em conjunto com o grupo coordenado pelo Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz (Departamento de Farmácia, FCF, USP), referência nacional na área, contribuiu para a consolidação do Grupo de Pesquisa em Desenvolvimento e Qualidade de Produtos Farmacêuticos da UNIVILLE.
3. DETALHAMENTO TÉCNICO
3.1. Data: 18/03/2008 Prestação de contas financeira: (X) Finalizada ( ) Em atraso.
3.2. Avaliação (feita pelo(a) coordenador(a) da pesquisa): A) O Projeto se desenvolveu segundo a proposta originalmente definida? (X) Sim ( ) Não
Se houve mudanças significativas, elas foram especificadas e justificadas? Não se aplica.
Houve solicitação de alteração de rubrica (custeio/capital)? (X) Sim ( ) Não
Após autorização da FAPESC, foram remanejados R$ 600,00 de despesas com hospedagem/passagens para a realização de análises de caracterização para os sistemas estudados. B) Equipamentos adquiridos, quando for o caso: C) Problemas ou dificuldades na execução do projeto, quando houver: Houve dificuldades quanto à aquisição dos materiais necessários ao desenvolvimento do projeto, uma vez que a disponibilização dos recursos pela FAPESC ocorreu dois anos depois da elaboração do orçamento. Assim, no momento da compra, alguns materiais já haviam sido adquiridos de outras fontes e outros (não previstos naquele momento) se mostraram necessários após alguns ensaios preliminares, tornado o orçamento original bastante inadequado. Como houve inflexibilidade da FAPESC em readequar o orçamento, grandes transtornos foram gerados. D) Objetivos e metas previstas foram atingidas? (X) Totalmente ( ) Parcialmente
Foram elencados como metas da pesquisa no projeto original: 1. Preparar formulações mediante o revestimento de péletes inertes de diferentes tamanhos com felodipino associado a polivinilpirrolidona ou crospovidona, utilizando leito fluidizado; avaliar a influência do tamanho dos péletes sobre a dissolução do fármaco. • Essa etapa visou selecionar o tamanho mais adequado de péletes inertes para o preparo das formulações e, devido ao atraso na liberação da primeira parcela do orçamento pela FAPESC, foi realizada empregando outro fármaco como modelo. Assim, o tamanho ideal dos péletes já era conhecido quando os recursos foram disponibilizados para o início do 2. Avaliar a influência da polivinilpirrolida e da crospovidona sobre a velocidade de dissolução do fármaco. • Mediante a análise do perfil de dissolução do fármaco a partir de nove formulações contendo quantidades distintas dos polímeris, ficou demonstrado que quanto maiores as quantidades desses polímeros, associados ou isoladamente, mais rápida a dissolução do fármaco. 4. Caracterizar a morfologia da dispersão sólida formada sobre a superfície dos péletes inertes empregando microscopia eletrônica de varredura. • A avaliação da morfologia de superfície dos péletes revelou a ausência de cristais, indicando que o aumento da dissolução a partir das formulações está relacionado à amorfização do fármaco. Esse resultado foi confirmado pelo emprego de difratometria de raios-X. 5. Analisar os resultados obtidos, redigir o relatório final para a FAPESC, elaborar ao menos um artigo científico a partir dos resultados obtidos. • O relatório final consiste do presente documento e o artigo científico foi elaborado e encontra-se em fase de revisão da redação em língua inglesa, com submissão prevista para O cumprimento de todas as metas do projeto permitiu a plena satisfação do objetivo geral, que era desenvolver um sistema de liberação capaz de aumentar a velocidade de dissolução de fármacos pouco solúveis, baseado no revestimento de péletes inertes com o ativo e um carreador hidrofílico. Pode-se afirmar inclusive que esse objetivo foi superado, uma vez que uma parceria com a Profa. Dra. Maria Consuelo Marques (Departamento de Farmacologia da UFPR) possibilitou a caracterização in vivo dos sistemas em estudo, aumentando as chances de publicação da pesquisa em periódico com excelente classificação pelo sistema Qualis da CAPES. E) Disseminação do conhecimento e produção gerada pela pesquisa:
- Artigos enviados para a publicação ou em preparação:
CELESKI, I.C.; LUNARDI, C.; KOBS, V.C.; WAGNER, T.M.; FERRAZ, H.G.; PEZZINI, B.R. Estudo de viabilidade
da preparação de dispersões sólidas de felodipino sobre péletes inertes em sistema de leito fluidizado. Enviado ao
Caderno de Iniciação à Pesquisa da UNIVILLE.
LUNARDI, C.; KOBS, V.C.; CELESKI, I.C.; WAGNER, T.M.; FERRAZ, H.G.; PEZZINI, B.R. Efeito da
crospovidona e do poloxomer 407 na dissolução do felodipino a partir de dispersões sólidas preparadas sobre péletes
inertes. Enviado ao Caderno de Iniciação à Pesquisa da UNIVILLE.
PEZZINI, B.R.; LUNARDI, C.; KOBS, V.C.; CELESKI, I.C.; PEREIRA, E.M.; WAGNER, T.M.; MARQUES,
M.C.A, FERRAZ, H.G. Formulation and in vitro-in vivo characterization of improved dissolution solid dispersion
pellets made up of felodipine, PVP, crospovidone and poloxamer by fluid-bed coating. Manuscirpt in preparation.
- Resumos enviados para congresso:
LUNARDI, C. et al. Efeito dos carreadores hidrofílicos na liberação de felodipino a partir de dispersões sólidas
preparadas sobre péletes inertes. Enviado para a 14ª edição do FARMAPOLIS que será realizada nos dias 13 a 16 de
maio de 2009, em Florianópolis SC.

CELESKI, I.C. et al. Obtenção e caracterização de dispersões sólidas de felodipino preparadas sobre péletes inertes
utilizando-se leito fluidizado. Enviado para a 14ª edição do FARMAPOLIS que será realizada nos dias 13 a 16 de maio
de 2009, em Florianópolis SC.

- Divulgação na Internet:
LUNARDI, C. et al. Efeito dos carreadores hidrofílicos na liberação de felodipino a partir de dispersões sólidas
preparadas sobre péletes inertes. Seminário de Iniciação Científica da UNIVILLE (SIC). 2008. Joinville. Anais de
Resumos do 13° SIC. Joinville: UNIVILLE, 2008. Disponível:
http://digital.univille.br/digital/seminarios/anais.phtml?idSeminario=5&acao=capa. Acesso em: 18/03/2009.

CELESKI, I.C. et al. Obtenção e caracterização de dispersões sólidas de felodipino preparadas sobre péletes inertes
utilizando-se leito fluidizado. Seminário de Iniciação Científica da UNIVILLE (SIC). 2008. Joinville. Anais de
Resumos do 13° SIC. Joinville: UNIVILLE, 2008. Disponível:
http://digital.univille.br/digital/seminarios/anais.phtml?idSeminario=5&acao=capa. Acesso em: 18/03/2009.
- Participação em Congressos, Simpósios ou Seminários:
13° Seminário de Iniciação Científica da UNIVILLE (SIC). Joinville, 2008.
- Trabalho de Conclusão de Curso:

KOBS, VANESSA C.; LUNARDI, CAMILA. Caracterização in vitro-in vivo de péletes de rápida dissolução
contendo uma dispersão sólida de felodipino em polivinilpirrolidona, crospovidona e poloxamer. 2008. Trabalho
de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia). Universidade da Região de Joinville, Joinville.
Descrever a produção e sua repercussão:
A divulgação científica realizada até o momento inclui apenas veículos internos da UNIVILLE e a submissão de resumos a um congresso da área, entretanto um artigo já foi elaborado para submissão ao European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, periódico Qualis A2 da Capes na área de farmácia, como explicado no item 3-D deste relatório. Além disso, a produção científica descrita demonstra a grande quantidade de dados gerados e, considerando a relevância dos mesmos, acredita-se que há grande possibilidade de publicação no periódico escolhido, o qual possui repercussão internacional e indexação em importantes bases de dados. F) Principais benefícios efetivos ou potenciais para a sociedade em decorrência da pesquisa, entre ( ) Incremento da renda familiar (X) Melhoria da saúde
( ) Aumento da ocupação/emprego ( ) Melhoria do saneamento ( ) Redução da jornada de trabalho ( ) Melhoria da moradia ( ) Melhoria do sist. de transporte ( ) Melhoria da alimentação ( ) Melhoria do sist. de comunicação ( ) Alternativa econômica/renda ( ) Melhoria do fornec. de energia ( ) Melhoria da organização social ( ) Aquisição de bens duráveis ( ) Melhoria na educação ( ) Satisfação do beneficiado (X) Avanço do conhecimento científico
( ) Melhoria do Meio Ambiente (X) Inovação tecnológica
( ) Diretrizes para Políticas Públicas ( ) Melhoria em Sistema de Gestão ( ) Avaliação de Políticas Públicas ( ) Regulação setorial ( ) Avaliação da Tecnologia no setor ( ) Avaliação de condições Socioeconômicas ( ) Contribuição ao Desenvolvimento Regional ( ) Contribuição à inserção social ( ) Possibilidade de obter patente ( ) Redução da desigualdade social ( X) Agregação de valor a produtos ( ) Redução de consumo de energias
1. Agregação de valor a produtos: o uso de tecnologias capazes de melhorar o desempenho biofarmacêutico de medicamentos, garantindo eficácia com maior comodidade ao paciente e redução da incidência e intensidade de efeitos adversos, é um recurso utilizado pela indústria farmacêutica para agregar valor comercial aos medicamentos especialmente importante para produtos com expiração de patente. 2. Melhoria da saúde: como mencionado no item anterior, tecnologias tais como as dispersões sólidas podem melhorar o desempenho terapêutico de medicamentos e, dessa forma, possuem impacto na melhoria da saúde. 3. Avanço do conhecimento científico: as dispersões sólidas são sistemas bastante promissores para a resolução de problemas de biodisponibilidade de medicamentos para uso oral, entretanto é necessário ainda grande avanço no conhecimento científico acerca do tema, permitindo que limitações que restringem a exploração comercial desses sistemas sejam resolvidas. Nesse sentido, houve contribuição da pesquisa. 4. Inovação tecnológica: houve inovação tecnológica, uma vez que foi demonstrado o sucesso da aplicação inédita de uma associação de polímeros como sistema carreador em dispersões sólidas. ___________________________________________________ 4. VERIFICAÇÃO TÉCNICA DO PROJETO (campo da FAPESC)
4.1 Mediante as informações apresentadas pelo(a) coordenador(a) do projeto no presente relatório, verifica-se que os objetivos, metas e resultados previstos foram: Florianópolis, SC, ________de___________________de__________. ___________________________________________________

Source: http://www.funcitec.rct-sc.br/relatorios/032006/fctp2472_000_bianca_ramos_pezzini.pdf