7 les antidepresseurs

LES ANTIDEPRESSEURS
INTRODUCTION

Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables,
moyennant un délai de quelques semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de
soulager la souffrance morale. Si l’indication première des antidépresseurs reste
évidemment la dépression, il faut connaître les extensions d’indication qui
concernent maintenant d’autres entités psychiatriques comme les troubles
anxieux mais également d’autres contextes nosographiques tels la prise en
charge thérapeutique de certaines douleurs.
La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au
niveau des mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la
différenciation entre les produits d’une même famille reste toujours difficile. Le
rapport efficacité /tolérance reste l’élément principal dans le choix d’un
antidépresseur.
La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des
antidépresseurs ne sont pas encore élucidés. Toutefois ces hypothèses ont
permis de proposer différentes possibilités d’augmenter les taux de
neurotransmetteurs, par une intervention pharmacologique comme :
- inhibition de la dégradation des neurotransmetteurs
- inhibition de la recapture des neurotransmetteurs
Rappels

Les antidépresseurs tricycliques augmentent les taux de noradrénaline et de sérotonine intrasynaptique au niveau du SNC en inhibant la recapture des médiateurs au niveau de la synapse. Par ailleurs les tricycliques ont un effet cholinergique central et périphérique. Les IMAO augmentent les taux de noradrénaline et de sérotonine en inhibant
leur catabolisme.
Les IRS agissent en inhibant la recapture de la sérotonine ce qui leur permet
d’éviter les effets secondaires de type cholinergiques.
II – CLASSIFICATION
Les antidépresseurs imipraminiques (ou tricycliques, TCA) avec l’amitriptyline
et l’imipramine ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine
et la pargyline.
Antidépresseurs imipraminiques
Clomipramine Anafranil®
Imipramine Tofranil®
Amitriptyline, Laroxyl®
Maprotiline Ludiomil®

IMAO* non sélectif
Iproniazide Marsilid®
La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de
l’autre par l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la
dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la
monoamine oxydase A. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces
nouveaux produits des anciens IMAO.

IMAO* sélectif A
moclobemide Moclamine ®
toloxatone Humoryl®
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Fluoxetine Prozac ®
Fluvoxamine Floxyfral ®
Paroxétine Deroxat ®
Sertraline Zoloft®
Escitalopram seroplex
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
Minalcipran Ixel ®
venlafaxine Effexor ® velaxor
Autres antidépresseurs (apparentés aux tricycliques)
Mianserine Athymil ®
Mirtazapine Remeron®
Tianeptine Stablon ®

A - ANTIDEPRESSEURS IMIPRAMINIQUES

1. MECANISMES D’ACTION
Les effets immédiats de ces molécules seraient dus au blocage de la recapture présynaptique de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5HT) sans effet sur les autres étapes du devenir des amines (synthèse, stockage et libération).
2. PHARMACOCINETIQUE
- bonne résorption, rapide et presque totale. - très forte fixation aux protéines plasmatiques (80-95%) - volume de distribution élevé . - bonne fixation tissulaire notamment cérébrale - métabolisme hépatique avec formation de métabolites actifs - demi-vies prolongées permettant souvent une seule prise quotidienne. - élimination essentiellement urinaire - Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel.
2. INDICATIONS
Effet antidépresseur est long à se mettre en place (15-20 jours).
- Troubles dépressifs majeurs
- La dysthymie
- Trouble de l’humeur du a une affection médicale générale
- Episodes dépressifs majeur avec caractéristiques psychotiques
- Trouble de panique avec agoraphobie : Surtout l’imipramine et la clomipramine L’effet thérapeutique demande 8 à 12s - TAG - Trouble des conduites alimentaire - Troubles douloureux - Certains troubles délirant en association avec les neuroleptiques - Psychoses schizophréniques lors des périodes dépressives, le Ttt neuroleptique maintenu Indications élargies
- Céphalées et migraines - Névralgies (imipraminiques) - Enurésie (imipramine) - Ejaculation précoce (clomipramine) - Troubles du sommeil (imipraminiques sédatifs) 5. EFFETS INDESIRABLES
Pour les imipraminiques, les effets indésirables sont fréquents, précoces et transitoire, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue : - Les effets neuropsychiques :
• Des réactivations anxieuses ou délirantes chez les patients atteints de psychose, les Neuroleptiques doivent être poursuivis souvent à doses élevées. • inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque, à redouter si antécédents maniaques personnels ou familiaux, nécessite la diminution ou l’arrêt du traitement et le recours aux neuroleptiques sédatifs • La levée de l’inhibition comportementale • Syndromes confusionnels : rechercher un surdosage ou un appoint éthylique. Imposent l’arrêt immédiat du ttt ATD. • Des tremblements, dysarthrie, habituellement transitoire. Il faut savoir évoquer un surdosage ou mauvaise tolérance. Ne justifie pas les antiparkinsoniens, par contre les b bloquants peuvent être efficace. • Le seuil épileptogène est abaissé, surtout si forte dose. Favorisé par surdosage, alcoolisme, atteinte cérébral organique, ou sevrage de BZD. Chez les épileptiques : augmenter les doses des antiépileptiques et surveillance clinique et EEG. • La sédation qui peut être parfois recherchée, • On peut rencontrer des troubles du sommeil. - Les effets anticholinergiques : fréquents au début avec tolérance ensuite.
• la sécheresse buccale est fréquente • la constipation cède aux conseils hygiéno-diététiques, laxatifs doux, aux • Troubles visuels : mydriase, aggravation d’un glaucome, troubles de • La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle. - Les effets cardio-vasculaires :
• Hypotension orthostatique avec vertiges et rarement perte de Conseiller un lever progressif Un alitement bref après la prise médicamenteuse Nécessité d’examen CardioVasculaire Surveillance du pouls, de la PA pendant les premières semaines du ttt Ces troubles cèdent habituellement à la poursuite du ttt • Tachycardie, troubles du rythme, de la conduction et de la repolarisation - Les effets endocriniens :
- Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrits. - Des dysménorrhées, une hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.
- Les troubles hématologiques sont exceptionnels.
- Des rashs cutanés allergiques, des hépatites sont possibles.
-A l’arrêt du ttt ATD ; troubles du sommeil, manifestations anxieuses avec
sensation d’asthénie d’où diminution progressive des doses.
- L’intoxication aux tricycliques : C’est une urgence qui engage le pronostic
vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une
dose toxique et l’apparition des premiers signes (neurologiques et
cardiovasculaires). La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de
cette intoxication et nécessite une surveillance attentive en milieu spécialisé. Un
lavage gastrique évacuateur est à pratiquer ainsi que les mesures de réanimation
de base (peut être fait plusieurs heures après l’ingestion du fait du
ralentissement du péristaltisme intestinal).
6. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Elles sont nombreuses et relèvent généralement des associations déconseillées
et des précautions d’emploi mais certaines sont des Contre- indications comme
avec les IMAO non sélectifs.
Les interactions avec les substances suivantes sont à surveiller :
• Neuroleptiques : renforcent certains effets secondaires. • BZD : retentissement sur la vigilance et modification de la cinétique des • Anticholinergiques : potentialisent les effets atropiniques centraux et • Contraceptifs oraux : diminution des taux de l’ATD par induction • Alcool et tabac : le tabac diminue le taux sanguins des ATD et/ou 8. CONTRE-INDICATIONS :
Absolues :
- troubles sévères de la conduction cardiaque, coronaropathies, - le glaucome par fermeture de l’angle,
- les hypertrophies et adénomes prostatiques,
- l’hypersensibilité à l’un des produits.
L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée.
Précautions d’emploi :
Tr de rythme cardiaque, ATCD P ou F de glaucome, Tr artériopathiques, I
hépatique ou rénale, Sujet âgé, Alcoolisme, Epilepsie.
9. MODALITES DE PRESCRIPTION
Augmentation progressive des posologies est une règle à respecter
Atteindre de façon progressive la posologie recommandée.
Attendre trois semaines au moins de traitement avant de décréter l'échec
thérapeutique et de changer de molécule.

B - LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE
En développant ces nouveaux antidépresseurs, on a surtout cherché à diminuer
les effets indésirables mais ces antidépresseurs n’apportent rien sur le plan des
mécanismes de la dépression ou des spécificités de telles ou telles formes de
dépressions et ils ne sont pas plus efficaces en terme pharmacologique.
1. EFFETS PHARMACOLOGIQUES – MECANISME D’ACTION
Les ISRS diminuent la recapture de la sérotonine dans le neurone pré-synaptique. Davantage de neurotransmetteurs reste donc dans la fente synaptique plus longtemps, ce qui permet de compenser le taux anormalement bas de 2. PHARMACOCINETIQUE

- Fluoxétine a une absorption digestive moins rapide non modifiée par les aliments. Sa demi vie varie de 1 à 4 jours et celle de son métabolite, la norfluoxétine, est d’environ 7 jours. - Fluvoxamine : Sa demi- vie est relativement brève par rapport aux autres IRSS : de 15 à 22 heures. Il n’y a pas de métabolites actifs. - Paroxétine : Sa demie vie d’élimination est de 24 heures en moyenne, la fixation aux protéines plasmatiques est forte (95 %). - Sertaline Sa demie vie d’élimination est de 26 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est forte (99 %). - Escitalopram : absorption presque totale et indépendante de la prise alimentaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 80 % Pour toutes ces molécules le métabolisme est hépatique et l’élimination est rénale. 3. INDICATIONS
- les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescrits, du moins en ville. Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaires et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage. - La dysthymie - Schizophrénie et autres troubles délirants. - Les troubles anxieux tels que le TOC, TP, phobie sociale. - Impulsivité 5. EFFETS INDESIRABLES
- Pas de troubles atropiniques
- L’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré,
des constipations et de l’anorexie.
- SNC : des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, nervosité, anxiété.
des accès hypersudatifs et des baisses de la libido peuvent survenir.
- L’inversion de l’humeur
- la réactivation ou décompensation délirante, et des troubles anxieux avec
risque suicidaire son aussi possible.
- effet rebond à l’arret brutal : décroissance posologique lorsqu’on envisage
d’arrêter le traitement.
- Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du
traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut
entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements, rigidité), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). 6. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSE
Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association : Association déconseillée ou précaution d’emploi résultant de l’inhibition enzymatique hépatique, risque d’interaction : - anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique) - antipsychotiques - benzodiazépines.
7. CONTRE-INDICATIONS
- Associations médicamenteuses
- Hypersensibilité au produit
- Insuffisance rénale sévère
- Obstacle à l’évacuation vésicale
- Grossesse : précaution d’emploi
- et allaitement
D - LES ANTAGONISTES DE LA RECAPTURE DE LA NA ET 5HT
Le milnacipran : Ixel ®
C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA. Indiqué dans les
états dépressifs majeurs de l’adulte
La demi-vie d’élimination est courte : 8 heures. L’élimination est urinaire avec
sécrétion tubulaire du produit inchangé.
Les effets indésirables apparus au cours des études n’ont que rarement entraîné
l’arrêt du traitement.
On a décrit des vertiges, des accès de chaleur et d’hypersudation., des signes digestifs à type de vomissements et de nausées. Moins fréquemment ont été rapporté des sécheresses buccales, constipations. De façon exceptionnelle, un syndrome sérotoninergique peut survenir, risque
majoré par l’association aux IMAO
Les surdosages observés n’ont jamais entraîné de décès. Aucune cardiotoxicité
n’a été observée.
Il est recommandé de réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale.
La venlafaxine : Effexor ®
Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA, mais
ses effets sérotoninergiques sont moins importants que ceux des IRSS.
Demi-vie d’élimination de 11 heures. Le métabolisme de la venlafaxine donne
naissance à un métabolite actif (le O-demethyl-venlafaxine).
Les effets indésirables principaux sont : nausées, somnolence, insomnie. HTA
Contre-indications : association aux IMAO non sélectifs ou IMAO-B

La duloxetine cymbalta®

E. LES AUTRES ANTIDEPRESSEURS
Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des
particularités propres à chaque spécialité. Ils ne présentent pas la toxicité des
imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou
cardiaques). On distingue ainsi la miansérine (Athymil ®), la mirtazapine
(Romeron ®), et la tianeptine ( Stablon ®).
1. Mécanisme d’action,
Mianserine antagoniste récepteurs 5 HT2, 5HT1, alpha Mirtazapine Antagoniste alpha 2 présynaptique, augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique via les récepteurs 5HT1, antagoniste des récepteurs 5HT2 et 5HT3 Tianeptine voie sérotoninergique 2. Effets thérapeutiques
Antidépresseurs généralement d’activité comparable à celles des imipraminiques. Plus spécifiquement, les différents médicaments se distinguent par : Mianserine Sédatif et anxiolytique, pas d’effet cholinergique, ni de toxicité cardiaque. Mirtazapine Effet sédatif. Pas d’effet cholinergique. L'efficacité clinique de la mirtazapine est équivalente à celle de la clomipramine Tianeptine Effet antidépresseur intermédiaire 3. Pharmacocinétique :
Très variable et spécifique à chaque molécule : Résorption digestive T1/2 élimination Mianserine Rapide 17 heures Rénale et fécale Mirtazapine Rapide 20-40 heures Rénale Tianeptine Assez rapide et complète 5,5 heures Rénale 4. Effets indésirables
Rares ou assez rares, ils sont de type gastriques (gastralgies, nausées,
sécheresse buccale) ou neuropsychiques.
Certains effets spécifiques mais graves doivent être connus :
- miansérine : agranulocytose (impose l’arrêt immédiat et définitif du
traitement)
- tianeptine : hépatite (impose l’arrêt immédiat du traitement)
5. Interactions médicamenteuses
Tianéptine, Miansérine avec les IMAO non sélectifs = risque de syndrome sérotoninergique 6. Maniement – Contre-indications
- miansérine : Réduction de la posologie chez le sujet âgé, - tianeptine : Réduction de la posologie chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique 7. Contre-indications
En plus des contre-indications liées aux associations médicamenteuses : - grossesse et allaitement - tianeptine : antécédents d’hépatotoxicité liés au produit - miansérine : antécédents d’agranulocytose liés au produit Bupropion wellbutrin* : inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline Les effets secondaires fréquents du bupropion • Fièvre,
• Sècheresse de la bouche, troubles digestifs dont surtout nausées,
• Insomnie, tremblements, céphalées, vertiges,
• Tachycardie, HTA, bouffées vaso-motrices,
• Confusion, crises convulsives, anorexie……. • Agoniste des récepteurs mélatoninergiques 1 et 2, • Pas d’effet sur la re-capture de monoamine et aucune affinité pour les récepteurs adrénergiques alpha et bêta, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et de benzodiazépines.

Source: http://ipsy.x10.mx/cours/1er/psycho-pharma/7%20les%20antidepresseurs.pdf