N. 1_2006 32 pp

IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA ENDOCARDITE INFETTIVA.
DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA
Piergiorgio Scotton, Fabio Chirillo*, Francesco Rocco**, Alberto Vaglia, Paolo Stritoni*,
Carlo Valfrè**, Gruppo di Studio dell’Endocardite dell’Ospedale di Treviso
U.O. di Malattie Infettive (Dipartimento Medicina I), *U.O. di Cardiologia e**U.O di Cardiochirurgia (Dipartimento Cardiovascolare) - Ospedale Civile Ca’ Foncello - Treviso Premessa
conservando un ruolo centrale di regista della conduzio- Questo articolo è la testimonianza delle esigenze, emerse circa 10 anni fa presso il Presidio Ospedaliero di Treviso, L’argomento è di notevole interesse ed attualità: malgra- di una maggiore integrazione culturale e clinica tra le do tutti gli sforzi migliorativi di gestione clinica-diagno- équipe mediche e chirurgiche che si confrontano e si stica e terapeutica, la mortalità, anche nella nostra espe- coinvolgono nelle cure dei pazienti affetti da endocardi- rienza, è attestata intorno al 23% dei casi diagnosticati.
te infettiva. Competenze cardiologiche specialistiche sul Questo dato ci incita ad ulteriori perfezionamenti opera- tema esistevano già negli anni ’70. L’inizio dell’attività tivi, anche se siamo consapevoli che è la gravità della cardiochirurgica a Treviso nel 1985 (con elevata percen- patologia di per sé che condiziona l’elevata percentuale tuale di interventi su patologia valvolare) ed il progressi- vo sviluppo tecnologico dell’ecocardiografia a partire daiprimi anni ’80 hanno indotto lo sviluppo di una compe- Introduzione
tenza interdisciplinare tra cardiologi, cardiochirurghi e L’Endocardite Infettiva (EI) è un’infezione microbica del- l’endocardio che interessa prevalentemente quello valvola- Il modificarsi dell’epidemiologia, eziologia, presentazio- re, ma che talora coinvolge altre strutture cardiache, quali ne e decorso clinico di questa malattia, le più approfon- l’endocardio murale, le corde tendinee e gli eventuali dite conoscenze culturali sull’argomento, la presenza difetti settali. L’elemento fondamentale è la presenza di un dalla metà degli anni ’90 di un’innovata competenza agente infettivo come causa dell’endocardite, la cui identi- infettivologica nel nostro nosocomio, hanno condotto, ficazione e la sua sensibilità agli antibiotici ne determina pur attraverso inevitabili rodaggi di integrazione della la terapia antibiotica mirata, la durata della stessa, la pro- gestione clinica, alla costituzione di un team formato gnosi e la strategia chirurgica; strategia che va assumendo dall’infettivologo, dal cardiologo, dal microbiologo cli- sempre più interesse anche nella fase iniziale del tratta- nico e dal cardiochirurgo. Ciò ha permesso di affrontare, mento antibiotico. Ovviamente bisogna sempre tenere con mentalità ed approcci moderni, le difficili proble- presente nella diagnosi differenziale anche altre cause di matiche cliniche dell’endocardite infettiva durante la endocardite non infettiva (marantica, Libman Sacks ecc.) degenza ed il follow-up dei pazienti anche attraverso ed anche patologie non infiammatorie dell’endocardio arricchimenti culturali tramite iniziative scientifiche ed (mixomi, formazioni trombotiche ed esiti di interventi incontri di aggiornamento sull’argomento.
cardiochirurgici). E’ più corretto parlare di endocardite L’articolo vuole in particolare essere la testimonianza, infettiva, invece del vecchio termine di endocardite batte- oggi 2005, del parere dell’infettivologo nel nostro rica, in quanto possono esserne agenti responsabili anche approccio metodologico in tema di endocardite infetti- clamidie, rickettsie, micoplasmi, funghi, e, forse, anche va. Esso riflette un esempio di conversione del cardiolo- virus e micobatteri. In passato l’EI veniva classificata go da figura «tuttologica» a componente di un team di come «acuta» e «subacuta» in relazione alla progressione lavoro che interagisce con altre figure professionali, pur della malattia non trattata (storia naturale della malattia) ENDOCARDITE INFETTIVA. DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA ed attualmente tale terminologia è di interesse storico.
re predisponente nel paziente anziano ed è associata con Attualmente, come già detto, è preferibile una classifica- zione che tiene conto principalmente dell’agente eziologi- • Lesioni cardiache degenerative: anulus mitralico calci- co, che ne caratterizza anche il tipo di quadro clinico all’esordio, le eventuali complicazioni e l’associazione con alterazioni valvolari preesistenti. Lo Staphilococcus aureus, • Prolasso della mitrale con insufficienza valvolare o con lo Streptococcus pneumoniae e lo Streptococcus pyogenes determinano un quadro clinico acuto/fulminante, conquadro settico (febbre elevata, piastrinopenia, lesioni Patogenesi
petecchiali periferiche); gli Streptococchi viridans, invece, La patogenesi dell’EI riconosce la colonizzazione di interessano valvole già lesionate e determinano un quadro lesioni trombotiche a livello dell’endocardio da parte di clinico subdolo con febbricola, sudorazioni notturne, calo germi in corso di batteriemie di solito di basso grado e ponderale; gli Enterococchi ed i funghi determinano qua- Casistica di Treviso
Epidemiologia
Dal 1996 al 2003 sono state osservate, presso la Divisio- L’EI è un’evenienza rara: 1,7-3,8 per 100.000 persone per ne di Malattie Infettive, 112 episodi di EI: 77 su valvola anno. Negli ultimi anni si sta assistendo ad un cambia- nativa, 29 su protesi valvolare e 6 su pacemaker. Le EI mento dell’epidemiologia classica della EI. L’età media dei nosocomiali sono state 21 (18,8%). L’interessamento pazienti sta gradualmente aumentando. Questo perché valvolare è espresso nella Tabella I.
sono cambiate le valvulopatie a rischio di EI, con unadiminuzione della cardiopatia reumatica ed un aumento Manifestazioni cliniche
della patologia degenerativa dell’anziano. Inoltre l’età Il quadro clinico è condizionato da vari fattori: media della popolazione è aumentata, così come il nume- • Il processo infettivo a livello valvolare con le sue com- ro di pazienti con protesi valvolari. E’ emersa una nuova forma di EI, l’endocardite nosocomiale, come conseguen- • L’embolizzazione settica o asettica potenzialmente in za di nuove o più diffuse modalità terapeutiche: cateteri intravascolari, pacemakers, shunts per dialisi ecc. Poiché la • La batteriemia costante, spesso con foci metastatici.
sepsi da S. aureus frequentemente è associata ad endocar- • La patologia da immunocomplessi circolanti.
dite e la sepsi da S. aureus è la più frequente causa di sepsi La febbre è un elemento costante, tipico della sindrome nosocomiale, è fondamentale definire un razionale infettiva, ma può essere assente nel 5% dei casi. La febbre approccio terapeutico a tale evenienza (in particolare la può avere un andamento prolungato, oltre le 2 settimane, durata della terapia antibiotica). Le valvole più interessate ed in questo caso può riconoscere varie cause: associazione sono quelle del cuore sinistro (mitrale più dell’aorta); rara- con specifici agenti eziologici (S. aureus, funghi); diffusio- mente la tricuspide (in tossicodipendenti e come compli- ne dell’infezione all’anello valvolare e alle strutture vicine; canza di infezione da cateteri venosi centrali e pacemakers)e l’interessamento di più valvole. Negli ultimi anni si sta TABELLA I
assistendo ad un aumento dell’interessamento isolato del- Frequenza della localizzazione valvolare nella EI
la valvola aortica, soprattutto nei casi acuti.
Valvola nativa
Protesi valvolare
Le cardiopatie a rischio di EI
Difetti congeniti: dotto arterioso pervio; coartazione dell’aorta, tetralogia di Fallot. Soprattutto la valvola aor- tica bicuspide sta emergendo come un importante fatto- IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA la formazione di ascessi metastatici, aneurismi micotici di canze perivalvolari tipo formazioni ascessuali o tragitti tipo settico, infarti d’organo (milza, rene ecc.), emboli fistolosi in cui si pone indicazione ad intervento o reinter- polmonari da grosse vegetazioni della tricuspide. vento cardiochirurgico(4). La diagnostica è oggi arricchita Lo scompenso cardiaco è una complicazione temibile e anche dalle possibilità dell’angio TAC multi strato con rappresenta attualmente la causa più frequente di morte mezzo di contrasto e dalla Risonanza Magnetica. Nella valutazione ecocardiografica della EI si possono Episodi embolici maggiori si verificano in circa 1/3 dei casi (cerebrali, splenici, renali, retinici, coronarici, arti • Formulazione od esclusione della diagnosi.
• Valutazione del grado di interessamento valvolare e Le manifestazioni neurologiche possono dominare il quadro clinico, soprattutto nella EI da S. aureus; nel • Indicazione alla terapia chirurgica, scelta del timing ed 50% dei casi rappresentano il sintomo d’esordio della malattia. Le manifestazioni più frequenti sono rappre- Nelle EI su valvola nativa l’Ecocardiogramma Transesofa- sentate da fatti ischemici cerebrali, emorragie cerebrali, geo (TEE) mostra una sensibilità diagnostica estrema- meningiti, encefaliti, rottura di aneurismi micotici che, mente alta, che sfiora il 100% in alcune serie riportate in seppur rari (2-10%), possono essere responsabili a loro letteratura, mentre la sensibilità dell’Ecocardiogramma volta di devastanti emorragie subaracnoidee. Transtoracico (TTE) si attesta attorno al 60%(3). Lamigliore sensibilità diagnostica del TEE è ancora più EI nel tossicodipendente
evidente nello studio delle protesi valvolari (circa il La valvola tricuspide è interessata in oltre il 50% dei casi; 90%), mentre quella del TTE, per i fenomeni di riverbe- un soffio cardiaco è presente solo nel 35% dei casi; i ro legati alla presenza del materiale protesico, non supe- reperti polmonari dominano il quadro clinico e la radio- ra il 30%. Criteri diagnostici per la diagnosi ecocardio- grafia del torace è alterata nell’85% dei casi (infiltrati, ver- samenti ecc.); la TAC del torace rivela spesso lesioni cavi- • Presenza di vegetazioni (definite come strutture ecolu- tarie in caso di infezione da S. aureus. E’ da segnalare centi, a margini irregolari, dotate di movimenti distinti come la morbilità e la mortalità della EI nei pazienti HIV da quello delle superfici endocardiche cui sono adese. positivi (che non hanno ancora i criteri per essere definiti • Distruzione valvolare (rottura di corde tendinee, pro- AIDS) sono simili a quelle dei pazienti HIV negativi.
• Ascessi (definiti come cavità ecolucenti od ecoprive Ecocardiografia: cosa e come cercare
localizzate nelle strutture fibrose o miocardiche adia- L’introduzione e lo sviluppo delle metodiche ecocardio- grafiche ha reso possibile la visualizzazione diretta, in • Deiscenza di protesi valvolari recentemente impiantate. maniera non invasiva, poco costosa e ripetibile delle vege- • Rigurgito valvolare di nuova insorgenza.
tazioni e delle complicanze perivalvolari del processo I fattori che condizionano la localizzazione delle vegeta- infettivo. Per tale motivo la valutazione ecocardiografica zioni sono la direzione del jet di rigurgito e l’entità dello gioca attualmente un ruolo insostituibile nel processo dia- shear-stress esercitato sulle superfici endocardiche. Le vege- gnostico e decisionale dei pazienti affetti da EI affermatasi tazioni si localizzano preferenzialmente in alcuni punti su dalla seconda metà degli anni ’80 in poi con il progressivo cui deve essere mirata la ricerca ecocardiografica: il versan- affinamento tecnologico delle metodiche ecocardiografi- te atriale delle valvole atrioventricolari, il versante ventri- che, come documentato anche nella nostra esperienza(2).
colare delle valvole semilunari, il versante ventricolare del L’esame angiocardiografico durante cateterismo cardiaco, lembo mitralico anteriore in caso di endocardite aortica, che un tempo era l’unico esame diagnostico specifico, è la parete libera dell’atrio sinistro in caso di endocardite oggi riservato ai casi controversi che necessitano di appro- mitralica. Gli ascessi sono molto più frequenti in presenza fondimenti diagnostici o a quelli con complesse compli- di EI su protesi e di infezione della valvola aortica nativa.
ENDOCARDITE INFETTIVA. DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA In questo caso la loro espansione può avvenire posterior- senza di negatività dell’esame, il TEE deve essere ripetuto.
mente verso l’atrio sinistro ed il setto atriale, verso la base In questo caso il potere predittivo negativo supera il 95%.
del cuore interessando la fibrosa mitro-aortica, anterior- Il problema in questo caso riguarda l’intervallo che deve mente verso il tratto di efflusso del ventricolo destro, trascorre tra i due esami. Nessuno studio ha analizzato in oppure caudalmente intaccando il setto ventricolare. maniera sistematica tale aspetto e attualmente vi è la con- Considerando il potenziale diagnostico dell’ecocardio- vinzione che tale intervallo debba essere individualizzato, grafia, da un lato, ed il fatto che l’EI non diagnosticata o valutando da un lato il rischio di posporre troppo l’esame diagnosticata in ritardo si associa ad elevata mortalità e se correttamente eseguito ed interpretato, rischiando di morbilità, ci si deve chiedere se sia indicato l’uso estensi- non cogliere la progressione della malattia, e dall’altro il vo dell’ecocardiografia (anche TEE) in tutti i pazienti rischio di incorrere in un altro esame negativo, in quanto che presentino manifestazioni cliniche sospette per EI, in particolare febbre. A parte considerazioni di ordine Da pochi anni è stata introdotta una nuova tecnologia, pratico, bisogna considerare come la febbre sia una chiamata imaging armonico che consente di migliorare manifestazione aspecifica di numerose malattie, che in maniera significativa la definizione delle immagini molto frequentemente porta all’osservazione medica, bidimensionali del TTE. In molti casi la definizione è mentre l’EI sia una malattia poco frequente. A nostro pari o di poco inferiore a quella del TEE. Nostri dati avviso l’ecocardiografia va eseguita quando: hanno dimostrato che in presenza di una finestra acusti- • Altre cause comuni di febbre devono essere state esclu- ca buona o quanto meno discreta, il valore predittivo se sulla base della valutazione clinica o di semplici esa- negativo del TTE è pari a quello del TEE, escludendo i pazienti portatori di protesi meccanica(2,3). Ciò ha deter- • Il paziente deve presentare un rischio per EI (valvulo- minato una progressiva riduzione degli esami TEE ese- patie preesistenti, cardiopatie congenite, protesi valvo- guiti nel sospetto di EI negli ultimi due anni. Nel caso lari, batteriemia da S. aureus).
invece il TTE sia positivo, l’esecuzione del TEE è indica- • Devono essere presenti altre manifestazioni cliniche to al fine di ottenere una migliore definizione del grado tipiche per EI come nuovo soffio cardiaco, segni cuta- di interessamento valvolare e perivalvolare. E’ importante valutare le caratteristiche delle vegetazioni Tuttavia, nel caso uno o più degli elementi descritti fosse- (dimensioni, localizzazione, estensione, mobilità, ecori- ro presenti e il TTE non fosse diagnostico (per limiti di flettività) cui si associa un rischio variabile di embolizza- finestra, per la presenza di protesi, per la presenza di alte- razioni di equivoca interpretazione), vi è indicazione La presenza, localizzazione ed estensione delle complican- all’esecuzione del TEE. Esso è indicato in caso di TTE ze perivalvolari (vegetazioni satelliti, fistole, ascessi), corre- non conclusivo, in presenza di protesi valvolari, in pazien- late ad una maggiore morbilità e mortalità, può condizio- ti con complicanze di endocardite ed in tutti i pazienti in nare la condotta terapeutica e, nel caso il paziente venga cui sia stata documentata una batteriemia da S. aureus.
sottoposto ad intervento, debbono essere note al cardio- Nel caso di esame negativo, il TEE esclude la presenza di chirurgo per pianificare la strategia operatoria. Riguardo EI con una probabilità attorno al 90%. Potenziali falsi alla valutazione dell’efficacia della terapia medica l’ecocar- negativi del TEE sono legati a vegetazioni di dimensioni diografia può fornire interessanti valutazioni: in particola- al di sotto del limite di risoluzione della metodica re la persistenza o l’aumento del numero e delle dimensio- (mm=<0,5), pregressa embolizzazione per distacco o ni delle vegetazioni in terapia è un segno prognosticamen- frammentazione, localizzazioni atipiche o presenza di te negativo e la presenza di ascessi di grosse dimensioni e/o lesioni di difficile interpretazione (p.es. non è sempre faci- senza dimostrazione color-Doppler di flusso al loro inter- le distinguere una vegetazione nell’ambito di una valvola no, che indica la difficoltà dell’antibiotico a raggiungere mitrale mixomatosa o di una valvola già precedentemente concentrazioni adeguate all’interno della lesione, può colpita da EI)(3). Nel caso il sospetto clinico persista in pre- spingere verso un’indicazione alla chirurgia precoce. IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA Infine nei pazienti in cui l’EI abbia determinato gravi indiscriminata. Le emocolture sono negative in oltre il lesioni valvolari con conseguente rigurgito di grado 50% dei casi di EI da funghi. Il gruppo HACEK (Hae-3-4+/4+, in cui vi è una chiara indicazione chirurgica, la mophilus spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Car- ripetizione seriata di esami ecocardiografici standard, diobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kin- assieme ad una ripetuta ed attenta valutazione clinica, rie- gae) e la Brucella sono germi a lenta crescita che richiedo- sce ad individuare i pazienti da avviare precocemente alla no sino a 4 settimane prima di essere evidenziati in coltu- chirurgia. In particolare la valutazione deve essere mirata ra. La Legionella e la Bartonella richiedono terreni di cre- da un lato all’estensione della malattia, valutando la pre- scita particolari, per cui la diagnosi di solito è sierologica; senza di situazioni a rischio di rapido deterioramento pure con metodo sierologico è possibile la diagnosi nelle emodinamico (distacco parziale di protesi, ascessi a rischio EI da Coxiella burnetii, Chlamydia pneumoniae, Mycopla- di fistolizzazione) o clinico (lesioni ad alto rischio emboli- sma. Tecniche di biologia molecolare sono in grado di geno), e dall’altro sulle conseguenze che il sovraccarico di identificare agenti infettivi che non crescono nei comuni volume determina sulle camere cardiache (dilatazione e terreni di coltura (Tropheryma whippelii, Coxiella burne- riduzione della contrattilità ventricolare, sviluppo di iper- tii, Bartonella quintana) o di identificare agenti infettivi tensione polmonare, scompenso cardiaco refrattario).
comuni che non crescono in quanto la terapia antibioticaera già stata avviata. Tali ricerche possono essere eseguite Emocolture e test di sensibilità
su sangue, su frammenti di vegetazione o di embolo.
agli antibiotici
Per quanto riguarda la sensibilità agli antibiotici il Al microbiologo vengono richiesti l’isolamento e l’iden- microbiologo deve offrire al clinico antibiogrammi che tificazione dell’agente eziologico della EI e l’esecuzione siano attendibili e che comprendano le molecole più di un antibiogramma accurato e ragionato. appropriate. Per attendibilità dell’antibiogramma inten- La batteriemia in corso di EI è di solito continua e di bas- diamo che non ci siano incongruenze logiche nell’inter- so grado con meno di 100 ufc/ml (unità formanti colo- pretazione (p.es. sensibilità alla cefazolina e resistenza nie/ml) di sangue nell’80% dei casi. Per ottenere l’isola- alla oxacillina nei confronti di S. aureus); tali incon- mento del germe sono sufficienti 2-3 emocolture eseguite gruenze creano sfiducia nel Laboratorio di Microbiolo- prima dell’inizio della terapia antibiotica, anche in assen- gia ed inducono alla scelta di terapie antibiotiche con za di febbre. Nella EI da Streptococchi le emocolture farmaci spesso più impegnativi e più costosi, oltre a rap- sono positive in oltre il 98% dei casi. Una terapia anti- presentare frequentemente una scelta meno efficace. Si biotica nelle due settimane precedenti, di solito prima del va sempre più affermando la necessità di disporre della ricovero, riduce la sensibilità delle emocolture del 10- MIC (Minima Concentrazione Inibente) del germe in 30%. In questo caso è meglio posticipare, in relazione maniera tale da confrontarla con i livelli ematici di anti- alle condizioni del paziente, l’inizio della terapia antibio- biotico attesi in base al dosaggio selezionato. Infatti, tica ed eseguire correttamente le emocolture, in quanto la invece dell’attività battericida del siero del paziente nei conoscenza dell’agente eziologico ci consente la certezza confronti dell’agente eziologico (test mai adeguatamente della diagnosi e l’impostazione di una più corretta terapia standardizzato e attualmente poco richiesto), si cerca antibiotica. Se il paziente è stato trattato short-term con attualmente di disporre della concentrazione dell’anti- antibiotici bisogna aspettare, se possibile, almeno 3 gior- biotico nel sangue e di adeguarla alla MIC del germe. ni dopo la sospensione del trattamento antibiotico primadi ripetere nuove emocolture. Dopo un trattamento anti- Utilità del farmacologo clinico
biotico long-term è necessario un wash-out di almeno 6-7 In base a quanto sopra detto ne deriva che è di estremo giorni per ottenere ancora emocolture positive. Pertanto aiuto il farmacologo clinico, che ha modificato in maniera bisogna fare il massimo sforzo diagnostico all’inizio, radicale la gestione dell’antibioticoterapia in base allo stu- appena il paziente viene ricoverato, e resistere alla tenta- dio della farmacocinetica. I livelli sierici dei farmaci non zione di mettere il paziente «sotto copertura antibiotica» vanno monitorizzati solo per evitare gli effetti tossici, ma ENDOCARDITE INFETTIVA. DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA anche e soprattutto per essere sicuri che tali livelli siano nel (spesso i dosaggi utilizzati di gentamicina sono di 0,6-0,7 range di efficacia (studio della farmacodinamica). Per gli mg/kg ogni 8-12 ore); in tale maniera si riducono note- antibiotici con attività tempo-dipendente (beta-lattamine volmente gli effetti collaterali di tali farmaci. Non è stato e glicopeptidi) l’efficacia maggiore si ottiene quanto più a ancora definito se l’aminoglicoside debba essere sommini- lungo la concentrazione dell’antibiotico è superiore alla strato in dosi uniche o frazionate(1).
MIC del germe; questo obiettivo viene raggiunto più facil- Il farmacologo clinico aiuta a scegliere il dosaggio e le mente con somministrazioni multiple sino alla sommini- modalità di somministrazione più adeguate dell’antibio- strazione in infusione continua; il dosaggio ematico più tico; la scelta di quale antibiotico utilizzare, da solo o in utile è la determinazione sierica di valle dell’antibiotico, associazione, è compito del clinico e rappresenta la scelta sulla quale devono essere eseguite le opportune variazioni iniziale più importante. Infatti la somministrazione cor- della dose e dei tempi di somministrazione dell’antibioti- retta di un antibiotico non appropriato può rendere co. Per gli antibiotici con attività concentrazione-dipen- scarsamente efficace una terapia antibiotica.
dente (aminoglicosidi e fluorochinoloni) l’efficacia mag-giore si ottiene quanto più elevata è la concentrazione del- Considerazioni sugli agenti eziologici
l’antibiotico rispetto alla MIC del germe (preferibilmente Nella Tabella II riportiamo i microrganismi più frequen- almeno 8-10 volte); pertanto è più utile la somministrazio- temente responsabili di EI(5) e nella Tabella III quelli ne di poche ed elevate dosi di antibiotico, sino alla mono- somministrazione quotidiana; il dosaggio ematico più utileper modificare la dose di antibiotico è il picco dello stesso TABELLA II
(30 minuti dalla fine della somministrazione). Agenti eziologici di EI
Nella terapia dell’EI è necessario ottenere concentrazioni Microrganismo
Valvola nativa (%)
Protesi (%)
di antibiotico, nel siero, battericide nei confronti del- l’agente eziologico; solo la quota libera di antibiotico, e cioè quella non legata alle proteine in particolare l’albumi- na, è la parte attiva. Così farmaci con elevato legame pro- teico devono essere usati correttamente onde evitare di avere livelli insufficienti nel siero per alcuni giorni; questo è il caso della teicoplanina che ha un legame proteico superiore al 95% e pertanto è necessario eseguire delle dosi «di carico» per saturare il legame proteico (10-12mg/kg ogni 12 h per 4-6 dosi) e poi 10-12 mg/kg/die; ècomunque opportuno disporre della determinazione sieri- TABELLA III
ca di valle della teicoplanina onde evitare un’esposizione Agenti eziologici di EI nella casistica
antibiotica insufficiente. Per quanto riguarda la gestione di Treviso 1996-2003
dell’aminoglicoside (gentamicina, streptomicina) sono daconsiderare gli effetti collaterali (nefrotossicità ed ototossi- Microrganismo
Valvola nativa (%)
Protesi (%)
cità) derivanti dalla somministrazione prolungata, per alcune settimane, nel trattamento in particolare delle EI da Enterococco. In tale situazione si sfrutta il sinergismo tra una beta-lattamina o glicopeptide e l’aminoglicoside e sono necessarie concentrazioni sieriche inferiori a quelle consigliate per il trattamento delle infezioni da Gram- negativi. In pratica sono sufficienti concentrazioni di valle di gentamicina <1 mcg/ml e di picco di circa 3 mcg/ml IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA Streptococchi ed Enterococchi
Recenti segnalazioni implicano gli Stafilococchi coagula- E’ necessario che il Laboratorio di Microbiologia distin- si-negativi come causa di EI su valvole native, in partico- gua gli Enterococchi dagli Streptococchi; infatti diversa lare in pazienti con prolasso della mitrale; le specie è la suscettibilità agli antibiotici e la prognosi. segnalate sono state: S. saprophyticus, S. capitis e soprat- L’EI da Streptococchi, come quella da S. viridans (S. san- tutto S. lugdunensis; pertanto è necessario valutare atten- guis, S. mutans, S. mitior) e da S. bovis, ha una percentuale tamente l’isolamento da emocoltura di Stafilococchi di guarigione >90% con la sola terapia antibiotica, sia su coagulasi-negativi anche in pazienti che non hanno pro- valvola nativa che su valvola protesica; la sensibilità alla penicillina è di solito ottima, anche se vengono segnalaticeppi con diminuzione della sensibilità alla penicillina, Bacilli Gram-negativi
per cui è necessario sempre disporre della MIC del germe.
I pazienti a rischio sono i tossicodipendenti, i portatori E’ da segnalare la possibile associazione della batteriemia di protesi valvolari ed i pazienti con cirrosi. Elevata è la da S. bovis(6) con il carcinoma del colon; pertanto è utile mortalità (68-73%) e rara è la cura della EI del cuore eseguire una colonscopia in tali casi. In una recente revi- sinistro con la sola terapia medica, per cui è raccoman- sione è stato evidenziato il ruolo di S. agalactiae(7), abitual- data una chirurgia precoce. Invece l’EI della tricuspide, mente responsabile di infezioni ginecologiche e connatali, anche da Pseudomonas, risponde bene alla sola terapia in forme rare, ma particolarmente aggressive di endocar- antibiotica di associazione tra una beta-lattamina ed un dite, con un alto tasso di mortalità; l’intervento chirurgico precoce ne può migliorare la prognosi. Gli Enterococchi vanno tipizzati in faecalis, faecium o altri, per la diversa resistenza agli antibiotici; sono naturalmente I pazienti a rischio sono i tossicodipendenti, i pazienti resistenti alle cefalosporine ed hanno una ridotta sensibilità portatori di protesi valvolari ed i pazienti con cateteri alle beta-lattamine, le quali devono sempre essere utilizza- venosi centrali, soprattutto se sottoposti a prolungate te, almeno inizialmente, in associazione con un aminogli- terapie antibiotiche. Caratteristica è la tendenza a pro- coside (gentamicina o streptomicina) per ottenere un effet- durre emboli sistemici di grosse dimensioni date le to battericida. La possibilità di utilizzare un aminoglicosi- dimensioni cospicue e la friabilità delle vegetazioni. Il de dipende dall’esito del test di sensibilità in vitro ad alte quadro clinico può essere fulminante o subdolo e pro- concentrazioni di aminoglicoside. E’ da segnalare il pro- trarsi a volte per diversi mesi se non per anni in caso di blema della resistenza degli Enterococchi ai glicopeptidi. interessamento della tricuspide(8). Data ancora la non Abiotrophia spp (Streptococchi con variante nutrizionale standardizzazione dei test di sensibilità agli antifungini vit. B6-dipendenti) possono causare difficoltà nell’isola- (solo per la Candida con il metodo della diluizione) è essenziale che il Laboratorio di Microbiologia identifichiin maniera accurata il tipo di Candida (il fungo più spes- Stafilococchi
so in causa). Infatti, per ora, la C. albicans, la C. parapsi- Lo S. aureus coinvolge spesso valvole normali e determi- losis e la C. tropicalis sono quasi sempre sensibili agli azo- na spesso un decorso clinico fulminante quando interes- lici, mentre la C. krusei e la C. glabrata hanno una ridot- sa le valvole del cuore sinistro. In aumento sono i casi ta sensibilità a tale classe di farmaci. Le emocolture sono nosocomiali associati a cateteri intravascolari. In crescita positive solo in circa la metà delle EI da Candida e mai è la meticillino-resistenza tra i ceppi di S. aureus causa di nelle rare EI da Aspergillus. La guarigione della EI da batteriemie ed altre infezioni severe acquisite in comuni- funghi è praticamente impossibile senza il trattamento tà; questo dato va tenuto in considerazione nella scelta chirurgico in associazione alla terapia antifungina mira- della terapia antibiotica empirica. Lo S. epidermidis è un ta. Sporadiche segnalazioni indicano la possibilità del agente importante nelle EI su protesi valvolari, soprat- solo trattamento antifungino, da riservarsi attualmente ENDOCARDITE INFETTIVA. DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA Coxiella burnetii
L’EI da Coxiella burnetii (agente eziologico della febbre Q) è stata descritta come frequente causa di EI nella zona di confine tra Spagna e Francia. Interessa pazienti • penicillina G e gentamicina per 2 settimane; con preesistente valvulopatia (90%) ed ha un andamen- • ceftriaxone e gentamicina per 2 settimane.
to cronico; l’isolamento colturale richiede terreni parti- 2. Nelle infezioni da Streptococchi «con basso livello di
colari e costituisce un pericolo per il personale di labora- resistenza alla penicillina G», S. viridans, S. bovis, varianti nutrizionali, S. tolleranti, con MIC >0,1 mg/ml, ma <0,5 Di norma la diagnosi è sierologica: un titolo >1:800 in mg/ml, è prudente utilizzare il seguente schema: ELISA o Fissazione del complemento per l’antigene di • penicillina G per 4 settimane e gentamicina per 2 set- fase I è diagnostico. La terapia prevede spesso la sostitu- zione valvolare ed una terapia antibiotica prolungata.
• ceftriaxone per 4 settimane e gentamicina per 2 setti-mane.
Terapia antibiotica della EI
3. Le infezioni da germi con MIC >0,5 mg/ml, S. viri-
I pazienti con EI del cuore sinistro dovrebbero essere dans, S. bovis, S. con variante nutrizionale, vanno trattate trattati, almeno inizialmente, in strutture con disponibi- come una EI da Enterococco (vedi paragrafo seguente).
lità della cardiochirurgia. Infatti un terzo di tali pazienti N.B. Nei pazienti con allergia alla penicillina le alternative richiede la sostituzione valvolare nelle fasi acute dell’in- sono: cefazolina, ceftriaxone, vancomicina o teicoplanina. fezione per scompenso cardiaco o febbre persistente.
La scelta, il dosaggio e la durata della terapia antibiotica EI da Enterococchi
dipendono essenzialmente dalla disponibilità dell’agente E’ fondamentale conoscere la sensibilità ai seguenti anti- eziologico e dall’accurata conoscenza della suscettibilità biotici, onde impostare una razionale terapia: • Sensibilità alla penicillina.
• Alta resistenza alla gentamicina e streptomicina. EI da Streptococchi
La maggior parte degli S. viridans, S. bovis e «altri Strep- • Sensibilità a linezolid e quinupristin-dalfopristin tococchi» sono particolarmente sensibili alla penicillina (Synercid) in caso di resistenza ai glicopeptidi.
(MIC <0,1 mg/ml). Circa il 15-20% degli S. viridans è L’ E. faecalis ha un fenotipo di resistenza più favorevole «resistente» a questa concentrazione arbitraria di penicil- rispetto all’E. faecium, infatti la prevalenza della resisten- lina. Poco nota è l’influenza della tolleranza alla penicil- za alla penicillina è sporadica per il primo, mentre è lina (allorquando la concentrazione minima battericida molto diffusa per il secondo; così anche per quanto è ≥ 32 volte alla minima concentrazione inibente) nella riguarda l’alta resistenza agli aminoglicosidi. scelta terapeutica. Sinergica risulta l’associazione con la Nei confronti degli Enterococchi l’ampicillina ha un’at- gentamicina o streptomicina; in assenza però dell’alta tività superiore alla penicillina. Le beta-lattamine e i gli- resistenza a tali molecole, è sufficiente utilizzare l’amino- copeptidi sono batteriostatici nei confronti degli Ente- glicoside a dosaggi inferiori di quelli di solito considerati rococchi, per cui non dovrebbero mai essere utilizzati terapeutici nelle infezioni da Gram-negativi (questo da sole ma, se possibile, in associazione con un amino- consente anche una somministrazione prolungata per glicoside. 4-6 settimane con pochi effetti collaterali) ed utilizzare 1. EI da Enterococchi sensibili ad ampicillina, penicilli-
la somministrazione in più dosi giornaliere. Solo recen- na G, vancomicina, gentamicina e da Streptococchi con temente è stato proposto l’impiego in monosommini- MIC per penicillina G >0,5 mg/ml.
strazione dell’aminoglicoside nella EI(1).
• penicillina G e gentamicina per 4-6 settimane; 1. Nelle infezioni da Streptococchi «sensibili alla penicil-
• ampicillina e gentamicina per 4-6 settimane; lina G», S. viridans, S. bovis, con MIC <0,1 mg/ml i • glicopeptide e gentamicina per 4-6 settimane.
IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA NB. La durata della terapia dipende dalla durata della sinto- grammi in cui alcune beta-lattamine vengono refertate matologia prima della diagnosi: 4 settimane di terapia se sin- sensibili ed altre resistenti (p.es. oxacillina R e cefazoli- tomi a 3 mesi; 6 settimane di terapia se sintomi >a 3 mesi. na S, oppure oxacillina S e cefazolina R). La meticilli- 2. EI da Enterococchi sensibili alla penicillina, e vancomi-
no-resistenza è un problema importante dei ceppi cina e con alta resistenza agli aminoglicosidi. (Non esiste ospedalieri di Stafilococco, ma negli ultimi anni si è una terapia ottimale e la sostituzione valvolare può essere assistito ad un progressivo aumento della meticillino- richiesta per la guarigione. In caso di resistenza alla genta- resistenza dei ceppi comunitari di Stafilococco (a Trevi- micina bisogna testare la streptomicina). so circa il 20% dei ceppi comunitari sono meticillino- • penicillina G o ampicillina per 8-12 settimane. resistenti). E’ pertanto prudente aggiungere un glico- 3. EI da Enterococchi Resistenti alla Vancomicina (VRE):
peptide (vancomicina o teicoplanina) alla terapia anti- valutare la sensibilità alla penicillina ed agli aminoglicosi- biotica empirica nelle severe infezioni comunitarie (in di. Per i ceppi resistenti alla penicillina, aminoglicosidi e particolare le sepsi) quando tra i possibili agenti infetti- vi si sospetta anche lo S. aureus (paziente tossicodipen- • penicillina G + vancomicina + gentamicina (utili test dente; endocardite con importanti manifestazioni in vitro per valutare la possibile sinergia di tale associa- petecchiali e piastrinopenia; presenza di foci metastati- ci come artriti e spondilodisciti). Ovviamente la tera- • valutare l’utilità dei seguenti farmaci: quinupristin- pia antibiotica va modificata e pertanto mirata una vol- dalfopristin (solo per l’E. faecium), linezolid.
ta che si dispone della sensibilità del germe.
1. Schema di terapia antibiotica per infezioni da S.
EI da Stafilococco
aureus meticillino-sensibile su valvola nativa: La maggior parte (>90%) dei ceppi di S. aureus e S.
• oxacillina per 4-6 settimane (+ gentamicina per 3-5 coagulasi-negativi sono produttori di beta-lattamasi e pertanto resistenti alla penicillina; diffidare del referto • cefazolina per 4-6 settimane (+ gentamicina per 3-5 dell’antibiogramma che riporta la sensibilità alla peni- cillina. Anche la ricerca in vitro della meticillino-resi- 2. Schema di terapia antibiotica per infezioni da S. aureus
stenza è un test difficile da eseguire, dal momento che meticillino-resistente su valvola nativa o in pazienti con gli Stafilococchi manifestano il fenomeno della «etero- resistenza» e cioè il fatto che solo una piccola frazione • vancomicina (con monitoraggio dei livelli ematici: (<1 su 106) dei ceppi di Stafilococco che possiedono il valle di 10-15 mg/ml) per 4-6 settimane (+ rifampici- gene della resistenza alla meticillina (gene mec) espri- na os o trimethoprim/sulfamethoxazole); mono in vitro tale resistenza (fenotipo); pertanto è • teicoplanina (con monitoraggio dei livelli ematici: necessario utilizzare determinati accorgimenti in vitro valle >20 mg/ml) per 4-6 settimane (+ rifampicina os o per indurre l’espressione del gene mec e quindi della resistenza alla meticillina oppure cercare direttamente 3. Schema di terapia antibiotica per infezioni da Stafilo-
nel ceppo di Stafilococco la presenza del gene mec; cocco (aureus o coagulasi-negativo) meticillino-sensibile quest’ultima metodica, anche se non eseguita di routi- ne, può essere utile come controllo di qualità della • oxacillina per 4-6 settimane + rifampicina os per 6 metodica utilizzata in laboratorio. La presenza del gene mec, anche se non espresso in vitro, significa sempre • cefazolina per 4-6 settimane + rifampicina os per 6 resistenza alla meticillina. E’ da ricordare che i ceppi settimane + gentamicina per 5 giorni.
meticillino-resistenti sono resistenti a tutte le beta-lat- 4. Schema di terapia antibiotica per infezioni da Stafilo-
tamine: penicilline protette, cefalosporine di 1ª-2ª-3ª- cocco (aureus o coagulasi-negativo) meticillino-resisten- 4ª generazione, carbapenemici (imipenem e merope- nem). Pertanto è da dubitare l’attendibilità di antibio- • vancomicina (con monitoraggio dei livelli ematici: ENDOCARDITE INFETTIVA. DIAGNOSI E TERAPIA ANTIBIOTICA valle di 10-15 mg/ml) + rifampicina os per 6 settimane Utile la terapia antibiotica di associazione, in particolare nei riguardi di P. aeruginosa, per evitare la comparsa di • teicoplanina (con monitoraggio dei livelli ematici: valle >20 mg/ml) + rifampicina os per 6 settimane + • ceftazidime/cefepime + aminoglicoside/ciprofloxacina. • imipenem + gentamicina o amikacina.
E’ da sottolineare come la vancomicina è meno rapida- • ciprofloxacina + gentamicina o amikacina.
mente battericida in vitro della oxacillina nei confronti Una particolarità è rappresentata dalle EI da Haemophi- dello S. aureus; questo viene confermato anche in vivo lus spp e altri membri del gruppo HACEK: infatti la sola dal fatto che dopo una settimana di terapia con vanco- terapia antibiotica (ampicillina o cefalosporina di 3ª micina le emocolture sono ancora positive per S. generazione o fluorochinolone) è in grado di curare tali aureus in circa il 50% dei pazienti. Questa situazione EI (4 settimane per le EI su valvola nativa e 6 settimane ha sollevato il recente dibattito sulla utilità e colloca- zione di nuovi farmaci con attività verso i Gram-positi-vi (linezolid e quinupristin-dalfopristin). Questi far- EI da funghi (Candida spp)
maci, mentre rappresentano una scelta obbligata in L’approccio terapeutico ottimale non è stato ancora defi- presenza di infezioni da germi resistenti ai glicopeptidi nito. L’approccio terapeutico standard attualmente rac- come gli Enterococchi vancomicino e penicillino-resi- comandato è quello combinato medico e chirurgico.
stenti, potrebbero trovare un’indicazione anche nel L’intervento chirurgico (valvulectomia per la tricuspide e trattamento di infezioni severe da altri Gram-positivi sostituzione valvolare per la mitrale e aortica) è di solito (ancora sensibili agli antibiotici sino ad ora disponibili) eseguito dopo 1-2 settimane di terapia antimicotica qualora si documenti una maggiore attività ed efficacia mirata. I farmaci utilizzati sono amphotericina B/ambi- nei confronti degli schemi di terapia antibiotica attual- some + 5-fluorocitosina o fluconazolo (10 mg/kg/die o secondo il monitoraggio dei livelli ematici) + 5-fluoroci-tosina per 6-8 settimane o meglio per 3-6 mesi dopo EI da Streptococcus pneumoniae (Pneumococco)
l’intervento cardiochirurgico. Esiste un limitato numero Essa interessa quasi sempre la valvola aortica con insuffi- di segnalazioni di pazienti in terapia soppressiva cronica cienza valvolare acuta ed è associata ad altre localizzazio- con fluconazolo ed anche di remissioni (guarigione?) di lunga durata dopo sola terapia antifungina in pazienti in La terapia antibiotica dipende dalla sensibilità alla peni- cui l’intervento di sostituzione valvolare era controindi- cato. Resta da valutare l’utilità dei nuovi farmaci anti- • S. pneumoniae penicillino-sensibile: penicillina G per fungini (voriconazolo e caspofungin) nel trattamento dell’EI; tali farmaci sono stati introdotti nella pratica cli- • S. pneumoniae penicillino-resistente: cefotaxime/cef- nica per la loro notevole attività nei confronti dell’Asper- triaxone o glicopeptide per 4 settimane.
gillus spp, ma possiedono comunque un’ottima attivitànei confronti della Candida albicans ed anche altre spe- EI da Gram-negativi
cie di Candida e per quanto riguarda il voriconazolo (Enterobacteriaceae e Pseudomonas spp)
anche nei confronti del Criptococco neoformans.
La mortalità è elevata (83%) nelle EI del cuore sinistro ela sopravvivenza è condizionata da un tempestivo inter- EI da Coxiella burnetii (Febbre Q)
Mortalità >65%. Terapia antibiotica proposta: Necessaria la ricerca delle ESBL (beta-lattamasi a spettro • Doxiciclina + trimetoprim-sulfametoxazolo o rifampi- allargato) e delle AMPc (beta-lattamasi inducibili) in cina o fluorochinolone per 3-4 anni.
quanto la loro presenza inattiva tutte le beta-lattamine • Doxiciclina + idrossiclorochina per 1 anno.
La sostituzione valvolare è spesso richiesta.
IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA POSOLOGIA GIORNALIERA DEGLI ANTIBIOTICI NEL TRATTAMENTO DELLA EI
12 g (in 6 somministrazioni o infusione continua) 3-5 mg/kg (la monosomministrazione può essere adeguata) 18-24 milioni (in 6 somministrazioni o infusione continua) 2 g (in 4 somministrazioni o infusione continua) Bibliografia
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Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Alberto Vaglia Direttore U.O.C. Malattie Infettive - Dipartimento Medicina II - Presidio Ospedaliero Ca' Foncello - Az. Ulss 9 - TrevisoE-mail: avaglia@ulss.tv.it - Tel. 0422.322500

Source: http://ilgiornale.gise.it/pdf/1_2006_18_28.pdf