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Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des M Gaucher

1. Einleitung

1.1 Definition und Historie

Der M. Gaucher ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine genetisch
bedingte Störung im Abbau der Lipidsubstanz Glukozerebrosid verursacht wird.
Die erste Beschreibung dieser Lipidspeicherkrankheit geht auf Philippe Charles
Ernest Gaucher zurück, der in seiner Dissertation eine Patientin mit einem Milztumor
beschrieb, der nicht durch eine Leukämie bedingt war 37. Der Begriff „Gaucher-
Krankheit“ taucht zum ersten Mal in einer Veröffentlichung von N.E. Brill auf 16. Die
Zusammensetzung des Speichermaterials wurde dann rund 30 Jahre später von
Aghion aufgedeckt, der belegen konnte, dass es sich vorwiegend um
Glukozerebrosid handelt 4. Der Nachweis des Defektes der Glukozerebrosidase
gelang Brady und Mitarbeitern 1965 15. 1981 wurde das Gen, welches das Enzym
kodiert, auf dem langen Arm des Chromosoms 1 (1q21 - q 31) lokalisiert 38.
Eng benachbart zum funktionellen Gen ist ein zu 95% homologes Pseudogen
lokalisiert, das transkribiert, nicht aber translatiert wird. Zahlreiche Mutationen bei
Gaucher-Patienten resultieren aus einer nicht-homologen Rekombination zwischen
Gen und Pseudogen 53.
Eine dem klassischen M. Gaucher biochemisch und auch klinisch ähnliche
Erkrankung resultiert in seltenen Fällen aus der Funktionsstörung des Aktivatorgens
(Pro-Saposin C), welches für die biochemische Aktivierung der Glukozerebrosidase
erforderlich ist 23
Das Enzym ß-Glukozerebrosidase wurde 1977 aus menschlicher Plazenta isoliert.
Für die effektive Aufnahme des gereinigten Enzyms in Makrophagen ist eine
biochemische Modifikation (Freilegung von Zuckerresten [Mannose]) erforderlich.
Nach Abspaltung von Kohlenhydrat-Seitenketten wird das Enzym in die
Speicherzellen (Makrophagen) aufgenommen und führt dort zum Abbau der
Glukozerebroside 36. Der initiale Nachweis der klinischen Wirksamkeit gelang im
Rahmen einer klinischen Studie mit zwölf Patienten 10. Damit konnte zum ersten Mal
eine lysosomale Speicherkrankheit durch eine Enzymersatztherapie spezifisch
behandelt werden. Später wurde das aus Plazenta gewonnene Enzym Alglucerase
durch das gentechnisch hergestellte (rekombinante) Enzym, Imiglucerase, ersetzt.
Die Enzymersatztherapie ist heute die Standardtherapie für die nicht-
neuronopathische und die chronisch neuronopathische Verlaufsform des M.
Gaucher.
Ein anderer therapeutischer Ansatz zur Behandlung lysosomaler
Speicherkrankheiten geht von der Überlegung aus, die Synthese der
Speichersubstanz durch Inhibitoren zu hemmen (Substratreduktion): Über eine
klinische Studie mit dem oral zu verabreichenden Enzym-Inhibitor N-Butyl-
Deoxynojirimycin (Miglustat) berichteten zum ersten Mal Cox und Mitarbeiter 27.
Miglustat wurde 2002 von der Europäischen Zulassungsbehörde zur Behandlung der
leichten bis mittelschweren Form des M. Gaucher Typ 1 bei Erwachsenen, für die
eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt, zugelassen
Bereits seit langem war bekannt, dass bei Gaucher-Patienten als Folge der
chronischen Aktivierung der Makrophagen einige Serumenzyme (z.B. saure
Phosphatase) eine erhöhte Aktivität aufweisen und daher als biochemische Marker
dienen können. Aerts, Hollak und Mitarbeiter entdeckten 1994, dass das Enzym
Chitotriosidase, dessen physiologische Funktion bisher nicht bekannt ist, bei
Patienten mit M. Gaucher bis auf das Tausendfache der Norm erhöht ist und so
einen sehr sensitiven Marker darstellt 52. Die Chitotriosidase-Konzentration korreliert
mit der Gesamtmenge des gespeicherten Glukozerebrosids und dient heute als
empfindlicher Verlaufsparameter für die individuelle Dosisanpassung der
Enzymersatz-Therapie im Verlauf der Langzeitherapie.
1.2 Ätiologie und Pathogenese

Der M. Gaucher ist eine hereditäre Sphingolipidose, die durch den genetischen
Defekt eines lysosomalen Enzyms, der β-Glukozerebrosidase, verursacht wird. Es
wurden daneben weltweit bisher nur zwei Familien beschrieben, bei denen die
Ursache der Speicherung ein Aktivatordefekt (Saposin-C-Mangel) ist 23.
Die Glukozerebrosidase ist an der Degradation komplexer Glykosphingolipide
beteiligt, welche wesentliche Bestandteile von Zellmembranen sind. Ist dieser
hydrolytische Abbau gestört, kann das Substrat der Glukozerebrosidase,
Glukozerebrosid, nicht in Glukose und Zeramid gespalten werden, sondern wird
überwiegend von Makrophagen gespeichert, die eine zentrale Rolle im Abbau von
Blutzellen spielen. Die charakteristischen, mit Glukozerebrosid beladenen
Makrophagen werden auch Gaucherzellen genannt 14.
Gaucher-Zellen lassen sich meist in Milz, Leber und Knochenmark sowie
gelegentlich in der Lunge nachweisen. Diese Organe stellen damit auch die
klinischen Prädilektionsstellen des M. Gaucher dar.
Allerdings kann die massive Infiltration durch Gaucher-Zellen die vielfältigen
Ausprägungen der Erkrankung oft nicht allein erklären. Die Ergebnisse mehrerer
Untersuchungen legen nahe, dass die Speicherung auch zu einer Aktivierung von
Makrophagen führt, wodurch die Freisetzung diverser Zytokine induziert wird 68, 5, 8.
Auch im Tiermodell wird eine inflammatorische Infiltration mehrerer Organsysteme,
eine B-Zellstimulation und eine Expression von TNF-α und IL-1ß beobachtet 70.
Diese Beobachtungen könnten das vermehrte Auftreten von Autoantikörpern,
Gammopathien sowie multiplen Myelomen und B-Zell-Lymphomen bei Gaucher-
Patienten erklären 66, 93.
Möglicherweise ist über die Freisetzung von Zytokinen durch Speicherzellen im
Knochenmark auch ein Großteil der Veränderungen in den langen Röhrenknochen
beim M. Gaucher zu erklären. Allerdings kann dies zur Zeit noch nicht abschließend
geklärt werden, da kein geeignetes Tiermodell zur Verfügung steht 51.
Die neurologische Beteiligung bei M. Gaucher ist pathogenetisch bisher nur ungenügend geklärt. Bei den neuronopathischen Verlaufsformen des M. Gaucher findet sich im Gegensatz zu andern Lipidosen kaum eine Ablagerung von Speichermaterial im zentralen Nervensystem 96; nur selten wird eine intraneuronale Ablagerung der Glukosylzeramide beschrieben 30 . Am ehesten gelingt der Nachweis von Gaucher-Zellen in den perivaskulären Virchow-Robinschen Räumen des Kortex und der tiefen weißen Substanz 25, 3. Im zentralen Nervensystem der akut-neuronopathischen Gaucher-Maus sind die Glukozerebroside diffus in den Mikrogliazellen abgelagert 107. Vereinzelt lassen sich Anti-Sulfatid-Antikörper detektieren, denen eine Bedeutung für das Auftreten von Neuropathien bei M. Gaucher eingeräumt wird 67. Neuronale Zelluntergänge und Neuronophagie sind dominierend in den Basalganglien, in Mittelhirn, der Pons, Medulla und Hypothalamus 26; im Zerebellum lassen sich meist erheblich vakuolisierte Purkinjezellen und eine diffuse Astrozytose nachweisen 108. Bei akut neuronopathischen Formen des M. Gaucher wird eine gewisse Korrelation zwischen der mengenmäßig sehr geringen zerebralen Glukozerebrosid-Ablagerung und den neuropathologischen Veränderungen beschrieben 59. Vereinzelt wird eine auffällig starke Proliferation GFAP-positiver Astrozyten in der Nähe speichernder Zellen gefunden 20. Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen in den Neuronen Einschlusskörperchen teils nach Art der Glukosylzeramid-typischen „twisted tubules“. Insgesamt fehlt aber eine klare Beziehung zwischen der Einlagerung von Glukozerebrosiden und den Neuronenuntergängen. Eine Hypothese zur Pathogenese des neurodegenerativen Prozesses geht davon aus, dass die mit dem Defekt der ß- Glukozerebrosidase zusammenhängende Anwesenheit von zytotoxischem Glukosylsphingosin möglicherweise die intraneuronale Zytokinsynthese induziert, wodurch Lymphozyten und Makrophagen aktiviert werden und sekundär zur Phagozytose der Neurone beitragen. Die Zugabe von Glukozerebrosiden zu kultivierten Makrophagen verursacht eine massive Produktion von IL-1 innerhalb dieser Zellen (Gery et al, 1981), ein Effekt, der allerdings für Neurone noch nicht gezeigt werden konnte. 1.3 Klinik und Klassifikation

Die bisherige Klassifikation des M. Gaucher umfasste drei Typen 9, die sich
hinsichtlich des Zeitpunktes der Erstmanifestation, der Mitbeteiligung des ZNS und
der Lebenserwartung unterschieden. Diese Einteilung wird nun zunehmend
verlassen, da viele klinische Verläufe intermediären Formen entsprechen und damit
nicht eindeutig einem Typ zuzuordnen sind. Heute teilt man den M. Gaucher in eine
nicht-neuronopathische Verlaufsform (ehemals Typ 1) 101 sowie eine
neuronopathische Verlaufsform ein, die akut (ehemals Typ 2) oder chronisch
(ehemals Typ 3) auftreten kann.
Klinische Einteilung der Verlaufsformen des M. Gaucher
neuronopathisch
neuronopathisch
chronisch

1.3.1 Nicht-neuronopathische Verlaufsform des M. Gaucher

Der nicht-neuronopathische M. Gaucher hat einen chronischen Verlauf, der durch
Hepatosplenomegalie, hämatologische Veränderungen, Knochenbefall und das
Fehlen von neurologischen Symptomen gekennzeichnet ist.
Die Symptome lassen sich aus der Infiltration verschiedener Organe mit den
typischen Speicherzellen ableiten. Krankheitsbeginn und Ausprägung der klinischen
Zeichen variieren beträchtlich. Bereits im frühen Kindesalter kann sich eine
Splenomegalie einstellen, die zum Hypersplenismus mit Anämie, Leukozytopenie
und Thrombozytopenie führt. Die Skelettbeteiligung kann sich in Form von
radiologisch erkennbaren Auflockerungsherden in den Phalangen, Kieferknochen
und Wirbelkörpern manifestieren. Die "Erlenmeyerkolben-Auftreibung" an den
distalen Femurenden ist bei ca. 80% der Gaucher Patienten zu finden, hat jedoch
keinen prognostischen Wert. Durch vaskuläre Störungen, besonders im Bereich des
Femurkopfes, kann es im jungen Erwachsenenalter zu akuten oder chronisch-
progredienten Ischämien mit konsekutiver Ausbildung einer Hüftkopfnekrose
kommen. Destruktion und Kompression der Wirbelkörper verursachen meist erhebliche Schmerzen. Bei frühem Krankheitsbeginn sind die Kinder minderwüchsig und auch dystroph. Eine gelbliche Verfärbung der Haut und braune Pigmentierungen der Bindehaut, so genannte "Pingueculae", werden bei der adulten Form des M. Gaucher oft beschrieben. Trotz einer ausgeprägten Hepatomegalie kommt es nur selten zur Funktionsstörung der Leber oder portaler Hypertension. Husten und rezidivierende Pneumonien sind Zeichen einer Lungenbeteiligung, die sich radiologisch durch diffuse, feinfleckige Infiltrate nachweisen lässt. Die Lipidspeicherung in den Nieren hat meistens keine klinischen Symptome zur Folge. Bei Gaucher-Patienten besteht eine Disposition zur Entwicklung maligner Tumoren, z.B. M. Hodgkin oder Myelomen 93. Eine weitere Komplikation, die bei älteren Erwachsenen beobachtet wird, ist die
pulmonale Hypertension, deren Genese noch unbekannt ist. Einen der
Risikofaktoren für eine pulmonale Hypertension stellt eine vorangegangene
Splenektomie dar 69. Führende hämatologische Befunde bei Gaucher-Patienten sind
Anämie und Thrombozytopenie, während die Retikulozyten meist vermehrt sind. Oft
werden Veränderungen des Gerinnungsstatus beobachtet. Als Ausdruck der
gesteigerten Makrophagenaktivität kommt es zu sekundären biochemischen
Veränderungen wie einer Erhöhung der sauren Phosphatase und des Angiotensin-
Converting-Enzymes sowie der Chitotriosidase.
1.3.2 Neuronopathische Verlaufsformen des M. Gaucher

Die akut neuronopathische Verlaufsform des M. Gaucher ist charakterisiert durch
schwere neurologische Komplikationen, die in der Regel innerhalb der ersten zwei
Lebensjahre zum Tode führen, während der chronisch neuronopathische Typ durch
leichtere neurologische Symptome und eine geringere Progredienz gekennzeichnet
ist. Der chronisch-neuronopathische Typ geht in der Regel auch mit einer
ausgeprägten Hepatosplenomegalie und oft schwerem Knochenbefall einher.
Bei der akut-neuronopathischen Verlaufsform des M. Gaucher ist der
Krankheitsbeginn im zweiten bis dritten Lebensmonat anzusetzen: Es treten
Fütterungsschwierigkeiten mit Gedeihstörungen und gehäufte Infekte der Atemwege
auf. Das Abdomen ist durch die ausgeprägte Hepatosplenomegalie deutlich
vorgewölbt. Im zweiten Lebenshalbjahr treten dann die zentralnervösen Symptome
mit Spastik ganz in den Vordergrund: Es kommt zu Dysphagie, Stridor und
Augenmuskellähmungen. Krampfanfälle sind eher seltener. Der zerebrale
Abbauprozess schreitet rasch fort und das Finalstadium ist durch schwerste
Kachexie, Gelenkkontrakturen und therapieresistente Infektionen charakterisiert. Der
Tod tritt meist im zweiten bis dritten Lebensjahr ein. In Einzelfällen wurde eine
neonatale Manifestation beobachtet, die mit dem Leben nicht vereinbar ist 94. Wie bei
anderen lysosomalen Speicherkrankheiten wurde auch beim M. Gaucher eine
kongenitale Form beschrieben, die sich als schwerer Hydrops fetalis manifestiert 98.
Die chronisch-neuronopathische Form unterscheidet sich von der akuten Form durch
einen späteren Krankheitsbeginn und einen langsameren Verlauf. Die große
Variabilität der klinischen Bilder lässt auf eine beträchtliche Heterogenität innerhalb
dieser Krankheitsgruppe schließen. Im zweiten bis dritten Lebensjahr - in ca.30% der
Fälle aber auch erst in der späten ersten Lebensdekade - werden die Betroffenen
klinisch symptomatisch durch unklare Fieberschübe und eine vermehrte
Blutungsneigung, die Leber- und Milzvergrößerung verursacht abdominelle
Beschwerden. Die Infiltration des Knochenmarkes bedingt eine Panzytopenie, die
durch den Hypersplenismus noch verstärkt wird. Die zerebrale Beteiligung äußert
sich oft in einer Störung der Augenmotilität in Form einer horizontalen
supranukleären Blickparese (Blickapraxie) 45. Weitere Symptome sind eine meist
leichte mentale Retardierung mit Verhaltensauffälligkeiten, Choreoathetosen und
Krampfanfällen. Die chronisch-neuronopathische Form des M. Gaucher wurde
vorwiegend bei Familien aus Nordschweden beobachtet (Norrbottnischer Typ). Ein
prognostisch ungünstiges Symptom stellen Myoklonien dar, die in eine
Enzephalopathie münden können 35.
In letzter Zeit wurden vereinzelt erwachsene Gaucher-Patienten mit einer Parkinson-
Symptomatik beschrieben, die durch einen frühen Beginn und eine weitgehende
Resistenz der Symptome gegen klassische Parkinson-Therapeutika gekennzeichnet
ist. Es wird vermutet, dass der M. Gaucher nicht direkt an der Pathogenese beteiligt
ist, sondern nur zu einer erhöhten Empfänglichkeit für eine Parkinson-Symptomatik
führt 99.
1.3.3 Schweregradeinteilung

Bis heute gibt es keine allgemein anerkannte klinische Klassifikation des Schwere-
grades der Gaucher-Krankheit. Das von Zimran et al. vorgeschlagene Punktesystem
(Severity Score Index) wird von einigen Autoren benutzt, andere hingegen lehnen
diese Schweregradeinteilung als kompliziert und nicht relevant für die Praxis ab,
insbesondere da die Einteilung die besonders bedeutsamen
Knochenmanifestationen nur eingeschränkt berücksichtigt.
Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist bei M. Gaucher nur relativ gering ausgeprägt.
Man beobachtet bei der N370S-Mutation fast nie eine neurologische Symptomatik
und bei der homozygoten N370S-Mutation liegt oft eine besonders leichte
Verlaufsform vor 92. Die L444P-Mutation hingegen kommt bei den neuronopathischen
Verlaufsformen besonders häufig vor, während man hier keine N370S-Mutation
findet 92. Die genetische Häufung der chronisch neuronopathischen Verlaufsform des
M. Gaucher in Teilen Norrbottens ist durch ein häufiges Vorkommen der L444P-
Mutation gekennzeichnet.
Bei fast allen Gaucher-Patienten finden sich außer den Blutbildveränderungen
erhöhte Werte für Chitotriosidase, nicht tartrat-hemmbarer saurer Phosphatase,
Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Lysozym und Serumferritin. Diese Marker
sind in der Regel bei schweren Formen deutlicher erhöht als bei leichten und können
auch zur Verlaufskontrolle der Therapie genutzt werden. Die Messung der
Chitotriosidase spiegelt besonders gut die Gesamtmenge der im Körper
gespeicherten Glukozerebroside wider 48. Im Einzelfall erlauben aber weder diese
Marker noch der Genotyp eine sichere Aussage zum klinischen Schweregrad bzw.
zur Prognose.
Krankheitsspektrum des nicht-neuronopathischen M. Gaucher

leicht mäßig
Adynamie Adynamie Adynamie Konzentrationsschwäche Infektanfälligkeit Infektanfälligkeit Infektanfälligkeit leicht vergrößerte Milz
1.4 Verlauf / Prognose

Unbehandelt nimmt die Erkrankung bei nahezu allen Patienten einen chronisch
progredienten Verlauf. Je früher die Gaucher-Krankheit klinisch manifest wird, desto
schwerer ist die Ausprägung und desto rascher progredient der Verlauf. Vor diesem
Hintergrund müssen daher insbesondere Kinder oder Jugendliche frühzeitig
therapiert werden. Es gibt allerdings auch einzelne Patienten, bei denen die
Krankheit erst im hohen Alter mit sehr leichter Krankheitsausprägung erkannt wird.
Gaucher-Patienten sind vor allem durch Blutungskomplikationen und Milzrupturen
gefährdet. In der Vergangenheit waren deshalb viele Todesfälle auf die Splenektomie
und Milzrupturen zurückzuführen. Das gehäufte Auftreten von Tumoren, vor allem
Plasmozytome 13 und Lymphome 79, ist für die Gaucher-Population in Israel
retrospektiv nachgewiesen 93. In Westeuropa sind mehrere Fälle beschrieben 64. Die
Lebensqualität von Patienten mit chronisch neuronopathischer Verlaufsform des M.
Gaucher ist besonders durch die demenzielle Entwicklung und die Knochen- und
Gelenkveränderungen eingeschränkt. Nach Frakturen und Femurkopfnekrosen sind
manche Patienten auf den Rollstuhl angewiesen. In der Kindheit stehen oft
Wachstumsstörungen oder Knochenkrisen im Vordergrund.
Die Prognose bei der akuten neuronopathischen Form des M. Gaucher ist innerhalb
der ersten ein bis zwei Lebensjahre infaust.
Es ist sinnvoll, den Krankheitsverlauf aller Gaucher-Patienten in das Internationale
Gaucher-Register einzufügen, das in der Zukunft eine bessere Aussage
insbesondere zum Langzeitverlauf der Patienten erlauben wird. Bisher sind schon
rund 3000 Gaucher-Patienten aus mehr als 45 Ländern im Register erfasst. In
Deutschland werden die Patienten über die großen Gaucher-Zentren registriert.
Diagnostik

2.1 Allgemeine Symptome

Typische Erstmanifestation bei erwachsenen Gaucher-Patienten ist die
Symptomkombination aus allgemeiner Abgeschlagenheit, leichter Ermüdbarkeit und
Knochenbeschwerden.
Die Adynamie muss aufgrund der jahrelangen Adaptation gezielt anamnestisch
differenziert werden (Zahl und Länge der Ruhepausen, Einschränkung von
beruflichen, familiären und sozialen Aktivitäten, Ausmaß der Freizeitaktivitäten etc).
Das Schwächegefühl ist nicht allein durch die Anämie erklärbar. Der unbehandelte
M. Gaucher gleicht einer chronischen Entzündung mit erhöhtem Grundumsatz, der
auf einer Aktivierung der lipidbeladenen Makrophagen (Gaucher-Zellen) mit Bildung
bestimmter Zytokine beruht 48.
Der Knochenbefall ist beim M. Gaucher ein großes Problem und die Lebensqualität
der Patienten mit nicht-neuronopathischer Verlaufsform des M. Gaucher wird
maßgeblich durch die Knochen- und Gelenkveränderungen beeinträchtigt 76, 62, 38.
Die Knochenbeschwerden umfassen ein Spektrum von meist tief im Schaftbereich
lokalisierten dumpfen Knochenschmerzen der unteren Extremitäten,
Gelenkschmerzen und Knochenkrisen (fieberhafte Knochenbeschwerden mit
schwerem Krankheitsgefühl) bis hin zum Auftreten von pathologischen Frakturen.
Knochenschmerzen gehören zu den am häufigsten spontan geäußerten
Beschwerden. Die Ermittlung des Analgetikabedarfs dient der weiteren
Objektivierung.
Folgende Symptome werden ebenfalls angetroffen:

Oberbauchbeschwerden (Druck-, Völlegefühl, Schmerzen beim Bücken) (Zahnfleischbluten, Epistaxis, Hypermenorrhagien, Infektneigung (mit häufigen Krankschreibungen) Okuläre Störungen (Visusminderung, Schielen, Fremdkörpergefühl)
Im Gegensatz zu Erwachsenen stehen bei Kindern gelegentlich
Oberbauchbeschwerden im Vordergrund des klinischen Beschwerdebildes.
Knochenschmerzen und Gedeihstörungen werden ebenfalls beobachtet.
2.2 Anamnese und diagnostisches Vorgehen

Die Anamnese muss gezielt Manifestationen der Gaucher-Krankeit in den
betroffenen Organsystemen (Viszera, Blut, Skelett) erfragen. Ca. 25 bis 30 % der
Patienten sind zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung bereits splenektomiert 22, 60, 106.
Lymphome treten bei Gaucher-Patienten gehäuft auf 93. Oftmals haben
Behandlungen des Skelettsystems stattgefunden, z. B. wegen eines M. Perthes oder anderer aseptischer Knochennekrosen. Bei Kindern ist es erforderlich, die mentale und statomotorische Entwicklung zu differenzieren sowie neurologische bzw. neuro-ophthalmologische Auffälligkeiten wie Schieloperationen oder das Auftreten von Krampfanfällen zu erfragen. Die Familienanamnese umfasst vor dem Hintergrund der deutlich höheren Inzidenz der Erkrankung in der Ashkenazi- und türkischen Bevölkerung die Frage nach der ethnischen Herkunft, gleichartigen Symptomen bei Geschwistern sowie frühzeitigen Todesfällen in der Eltern- und Großelterngeneration (bei Kosanguinität). Die Erstellung eines Stammbaums ist obligat. Es sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: • Körperliche o Blutbild (inkl. Differenzialblutbild, Retikulozyten, Howell-Jolly-Körper) o Klinische Chemie, speziell ƒ Chitotriosidase ƒ Ferritin ƒ Saure nicht-tartrathemmbare Phosphatase ƒ Angiotensin-Converting o Gerinnungsdiagnostik o Glukozerebrosidase-Bestimmung o Komplettsequenzierung des Glukozerebrosidase-Gens (Screening nicht Röntgen Achsenskelett und Becken (oder gezielt nach klinischer Indikation) Magnetresonanztomografie (MRT) der Wirbelsäule und/oder der Beine, Röntgen Thorax in zwei Ebenen Zusätzliche fachärztliche Untersuchungen (Neurologie, Orthopädie, Ophthalmologie) 2.3 Klinische Befunde

Bei vielen Patienten mit nicht-neuronopathischem Verlauf des M. Gaucher tritt als
Folge der Glukozerebrosid-Speicherung schon in der Jugend eine zunächst meist
schmerzlose Splenomegalie auf 10, 74, 84, 83. Die Milz kann später bis zum 20fachen
der normalen Größe wachsen, was dann mit Oberbauchbeschwerden und frühem
Sättigungsgefühl verbunden sein kann. Milzinfarkte, die sich als abdominelle
Schmerzen äußern, kommen gehäuft vor. Zum typischen klinischen Bild gehört auch
die Lebervergrößerung, die in der Regel das Anderthalb- bis Zweifache der oberen
Norm überschreitet 22. Nur selten entwickelt sich daraus eine Leberinsuffizienz oder
eine Zirrhose.
2.4 Labordiagnostik

Bei ausgeprägter Hepatosplenomegalie kann die hämatologische Untersuchung eine
Panzytopenie zeigen. Eine Leukozytopenie fehlt oft, häufig findet man aber zunächst
eine milde Anämie und eine Thrombozytopenie < 80 000/µl. Mit dem Fortschreiten
der Erkrankung können die Thrombozyten auf Werte von < 20 000/µl abfallen. Eine
Blutungsneigung mit Petechien und Hämatomen kann bereits bei leicht erniedrigten
Thrombozytenzahlen auftreten, da Störungen der plasmatischen Gerinnung mit
Verlängerung der PTT hinzukommen können.
Die klinisch-chemische Labordiagnostik ist von zentraler Bedeutung. Sie erfüllt drei
Funktionen und dient dem Ausschluss eines M. Gaucher bzw. der Sicherung der
Diagnose sowie der Verlaufskontrolle.
Kliniker und Praktiker stehen oft vor der Frage, ob bei unklarer Hepatosplenomegalie
nach Ausschluss hämatologischer, hepatologischer und infektiologischer Ursachen
ein M. Gaucher vorliegen könnte. Immerhin handelt es sich hierbei um die häufigste
lysosomale Speicherkrankheit. Hinweisend kann die Bestimmung von Ferritin, ACE
und/oder saurer Phosphatase sein.
Eine nicht unerhebliche Anzahl von Gaucher-Patienten weist Erhöhungen der
Transaminasen und auch der Cholestaseparameter AP/ -GT auf, die unter Therapie
in der Regel rückläufig sind 77 . Eine Leberzirrhose bei M. Gaucher ist selten 55, 56, 60,
73, obwohl 80 % aller Gaucher-Patienten eine Hepatomegalie aufweisen 22. Der unbehandelte M. Gaucher führt zu einer Erniedrigung des Plasmataurins, einer hepatoprotektiven Aminosäure, die unter Therapie wieder normale Werte erreicht 103. Da es beim M. Gaucher zu einer erhöhten Inzidenz hämatologischer Neoplasien und monoklonaler Gammopathien unbestimmter Signifikanz (MGUS) kommt 63, 28, 65, sollte bei pathologischem Elektrophoresebefund zusätzlich eine Immunfixation durchgeführt werden. Eine wichtige laborchemische Bestimmung bei M. Gaucher ist die Messung der Chitotriosidase im Plasma. Dieses Enzym ist bei Patienten mit M. Gaucher in charakteristischer Weise massiv, oft um das 100- bis 1000-fache der Norm erhöht 52, 91 während der Spiegel bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten weniger stark ansteigt 44, 102. Die Messung der Chitotriosidase dient der Therapieeinstellung und Verlaufskontrolle (s. unten). Rezidive der Erkrankung bei ungenügender Therapie können leicht erkannt werden 105. Liegt ein unbehandelter M. Gaucher ohne messbar erhöhte Chitotriosidase vor, so handelt es sich um einen Defekt im Chitotriosidase-Gen. Dies trifft für ca. 5 % der Gaucher-Patienten zu. Die Chitotriosidase sollte nur in dafür spezialisierten Labors bestimmt werden. 2.5 Diagnosesicherung

Zur Sicherung der Diagnose des M. Gaucher ist lediglich die Untersuchung von
EDTA- oder Heparin-Blut erforderlich. Aus diesem Material erfolgt die direkte
Messung der β-Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten, bei Leukozytopenie auch
aus kultivierten Fibroblasten, die mittels Hautbiopsie gewonnen werden. Die
Glukozerebrosidasemessung erlaubt einen sicheren Nachweis von homozygoten
Mutationsträgern des Glukozerebrosidase-Gens. Bei typischem klinischen Bild und
eindeutig erniedrigter Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten ist die Diagnose
des M. Gaucher gesichert, sodass histologische Untersuchungen von Knochen,
Leber oder Milz zur Sicherung der Diagnose nicht erforderlich sind. Die Messung der
Glukozerebrosidase-Aktivität sollte in einem Labor erfolgen, das mit dieser Messung
und ihrer Interpretation besondere Erfahrung hat.
Ergänzend zum biochemischen Nachweis des Enzymdefektes kann eine Gen-
Analyse erfolgen32; unabdingbar für die Diagnose des M. Gaucher ist diese jedoch
nicht. Die molekularbiologische Analyse hat inzwischen über 150 verschiedene
Mutationen (Deletionen, Missense-, Frameshift- und Splice-Mutationen) aufgedeckt,
weswegen ein Screening auf das Vorliegen einer Mutation nicht ausreichend ist
Entsprechend den Regularien der genetischen Gesellschaften ist eine ausführliche
genetische Beratung erforderlich.
Die genetische Diagnostik ist während der Schwangerschaft mittels Amniozentese
oder Chorionzottenbiopsie möglich (Pränatalanalytik), wobei eine solche
Untersuchung nur in Populationen mit einer hohen Genfrequenz oder in bereits
bekanntermaßen betroffenen Familien sinnvoll ist. Für den klinischen Verlauf spielt
die Genotypisierung – mit der Ausnahme der L444P Mutation, die streng mit einem
neuronopathischen Verlauf assoziiert ist - aufgrund der geringen Genotyp-Phänotyp-
Korrelation nur eine untergeordnete Rolle.
Seit Einführung der enzymatischen Messung ist die Knochenmarkbiopsie von
untergeordneter Bedeutung. Der Nachweis von Gaucher-Speicherzellen ist kein
spezifischer Beleg für das Vorliegen eines M Gaucher, da die typischen groß-
ballonierten, im Zytoplasma pergamentpapierartigen Speicherzellen auch bei
anderen Erkrankungen (Histiozytose, Thalassämie, granulomatöse Erkrankungen
etc.) nachgewiesen werden können 18, 102 oder denen bei anderen Erkrankungen
ähnlich sind (Schaumzellen beim Morbus Niemann-Pick Typ A/B oder Typ C).
Ungeachtet der spezifischen, aussagekräftigen Labordiagnostik wird allerdings noch
immer bei ca. 60 % aller neu diagnostizierten Gaucher-Patienten die Diagnose
anhand einer Knochenmarkbiopsie bzw. eines Splenektomie-Präparats gestellt.
Falls die klinische Symptomatik (chronisch neuronopathische Form) und auch die
Laborkonstellation (z.B. erhöhte saure Phosphatase) für das Vorliegen eines M.
Gaucher sprechen, die β-Glukozerebrosidase-Aktivität jedoch normal ist, muss auch
an das Vorliegen eines Aktivatordefekts (Saposin-C-Mangel) gedacht werden. Diese
Diagnose kann nur von einem Speziallabor durch eine Bestimmung in Fibroblasten
gesichert werden.
2.6 Bildgebende Verfahren

Im Knochen führt die Verdrängung des fettreichen Knochenmarks durch Gaucher-
Zellen zu einer Störung der Knochenstruktur, zu einem Verlust der Knochensubstanz
und zur Veränderung der Kortikalis, die u.a. mit Knochennekrosen und einer
erhöhten Brüchigkeit einhergeht 76, 62.
Radiologisch zeigen sich Erlenmeyerkolben-ähnliche Verbreiterungen im
Metaphysenbereich. Häufige Komplikationen sind Spontanfrakturen der
Röhrenknochen und Einbrüche der Wirbelkörper, die bis zum völligen Abbau des
Wirbelkörpers und zu Kompressionserscheinungen des Spinalkanals führen können.
Osteonekrotische Veränderungen befallen meist den Hüftkopf oder den proximalen
Humerus. Gerade im Wachstumsalter kann es zu „Knochenkrisen“ mit den
Symptomen einer akuten, hochschmerzhaften Entzündung unter Bevorzugung des
distalen Femurs und der proximalen Tibia kommen.
Die bildgebende Diagnostik sollte zunächst konventionelle Röntgenaufnahmen der
Wirbelsäule, des Beckenskeletts sowie der langen Röhrenknochen (Humerus und
Femur) umfassen. Wichtig ist insbesondere eine Beurteilung der Hüftgelenke
hinsichtlich einer Hüftkopfdeformierung mit Zeichen der Coxarthrose als Folge einer
Hüftkopfnekrose. Eine vollständige Dokumentation des Skelettsystems vom Schädel
bis zum Fuß als Primärdiagnostik ist aus strahlenhygienischen Gründen nicht
indiziert, zumal viele Gaucher Patienten zahlreiche Verlaufs- und
Wiederholungsuntersuchungen im Laufe ihres Lebens erhalten. Eine gezielte
Röntgenaufnahme eines speziellen Skelettabschnittes ist bei entsprechenden
klinischen Beschwerden oder nach Trauma mit Verdacht auf eine Fraktur jederzeit
indiziert.
Die auf konventionellen Skelettaufnahmen fassbaren Befunde der Gaucher
Erkrankung sind vielfältig. Sie reichen von einem Normalbefund über eine
generalisierte Osteopenie bis hin zu fokalen Osteolysen, Ausdünnung der Kortikalis,
Wirbelkörpereinbrüchen bis hin zur Vertebra plana, Frakturen (vor allem am
Schenkelhals und am proximalen Humerus) und sekundär arthrotischen
Veränderungen der betroffenen Gelenke 76, 62. Konventionelle Röntgenaufnahmen
sind aber generell weder bei Erwachsenen noch bei Kindern für eine adäquate
Verlaufsbeurteilung der ossären Veränderungen unter Enzymtherapie geeignet.
Die Kernspintomografie (Magnetresonanztomografie MRT) gilt seit langem als das
sensitivste diagnostische Verfahren zur Beurteilung der Knochenmarkveränderungen
bei Patienten mit M. Gaucher 76, 62, 85. Zur Beurteilung des Schweregrades sollten T1-
gewichtet Spin-Echo-Sequenzen nativ (ohne Kontrastmittel) in koronarer
Schnittführung im Bereich der Ober- und Unterschenkel durchgeführt werden. Durch
die koronare Schnittführung erhält man ein Optimum an anatomischer Bildinformation
im Bereich der unteren Extremitäten 85, 88.
Durch die Gaucher-Zell Ablagerungen im Knochenmark kommt es bei Erwachsenen
zu einer Verdrängung des signalreichen Fettmarkes auf den T1-gewichteten
Sequenzen. Die Folge ist eine pathologische Signalabsenkung des Knochenmarkes,
die bei initialer Untersuchung differenzialdiagnostisch Ausdruck einer Gaucher-Zell-
Ablagerung, eines Knocheninfarktes oder einer Knochenmarkfibrose sein kann 85, 87,
88, 86. Daher stellt diese Sequenz die Grundlage für die Evaluierung und die Verlaufskontrolle des Knochenbefalls dar. Bei Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von ca. 16 Jahren ist eine MRT der unteren Extremitäten durch T1-gewichtete Sequenzen nicht sinnvoll, da aufgrund der noch nicht abgeschlossenen Rekonversion des roten zu gelbem Knochenmark eine suffiziente Beurteilung der Knochenmarkveränderungen nicht möglich ist. Routinemäßig sollte bei Patienten unter 12 Jahren eine Röntgenaufnahme der Hüften erfolgen. Bei Patienten über 12 Jahren ist bei Erstdiagnose und zur Verlaufskontrolle unter Therapie zusätzlich eine MRT-Untersuchung der Lendenwirbelsäule erforderlich, um das Ausmaß der Knochenmarks-Infiltration zu bestimmen. Alle erwachsenen Patienten sollten unbedingt eine MR-Basisuntersuchung der unteren Extremitäten vor Einleitung der Enzymersatztherapie erhalten. Wenn immer möglich, sollte diese MR-Untersuchung unbedingt an einem erfahrenen Zentrum erfolgen, um eine gleich bleibende Qualität der Befundung sowie des Untersuchungsprotokolls zu gewährleisten. Zu den T1-gewichteten Sequenzen sind des Weiteren ödem-(flüssigkeits-)sensitive fett-unterdrückte Sequenzen wie die STIR-Sequenz in koronarer Schnittführung vorzunehmen. Das Untersuchungsprotokoll sollte die Hüftgelenke bis zu den Sprunggelenken beinhalten 85, 88. Eine semiquantitative Evaluierung der Schwere des Knochenbefalls kann durch ein einfaches Scoring-System erfolgen (Düsseldorfer Gaucher-Score). Hierbei werden die unteren Extremitäten in acht anatomische Regionen unterteilt 62, 87. Des Weiteren ist die Morphologie der pathologischen Knochenmarksalterationen zu berücksichtigen. Eine homogene Verteilung der pathologischen Signalabsenkungen (Typ A) ist von einer inhomogenen Verteilung (Typ B) zu differenzieren 85, 88. Extraossäre Gaucher-Zell- Manifestationen 82,80,81,84 und hämatologische Neoplasien 64 wurden beschrieben.
Bei Vorliegen einer Wachstums- oder Gedeihstörung sollte die Bestimmung des
Knochenalters nach Greulich-Pyle erfolgen 17.
Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens liefert neben der Beurteilung der
Organomegalie auch Hinweise auf intraabdominelle Pseudotumoren. Für
wissenschaftliche Zwecke oder zur Dokumentation kann eine CT- oder MR-gestützte
Volumetrie von Leber und Milz hilfreich sein 83
2.7 Weiterführende Untersuchungen und sonstige Befunde

Es empfiehlt sich, bei schweren Verlaufsformen des M. Gaucher eine zahnärztliche
Untersuchung mit Erstellung eines Orthopantomogramms durchzuführen, da der
Unterkieferknochen als langer Röhrenknochen häufig ähnliche Destruktionen wie
Femur und Tibia aufweisen kann 34, 46, 19. Gegebenenfalls muss ein CT des
Gesichtsschädels angefertigt werden.
Pulmonale Komplikationen beim M. Gaucher sind selten, können aber zu Störungen
der Lungenfunktion und pulmonaler Hypertonie führen, die sich auch unter der
Therapie weiter verschlechtern können 29, 40. Pulsoxymetrie, Röntgen-Untersuchung
des Thorax sowie EKG und Echokardiografie gehören daher zur initialen
Untersuchungsroutine. Im Bedarfsfalle müssen Stressechokardiografie,
Rechtsherzkatheter-Untersuchung und ein hochauflösendes Lungen-CT zur Analyse
des Lungenparenchyms erfolgen. Am Augapfel beobachtet man öfter sog.
Pingueculae, typische, aber harmlose Veränderungen (s. Abbildung). Nur sehr selten
treten schwerwiegende Glaskörpertrübungen auf, die nach Enzymersatztherapie rückläufig sein können 104. Außerdem ist eine Reihe von harmlosen Hautveränderungen beschrieben worden 41. Sofern sich die Erkrankung bereits in der Kindheit manifestiert, ist oft eine ausgeprägte Wachstumsstörung der Kinder objektivierbar 57. Die selteneren neuronopathischen Verlaufsformen des M. Gaucher umfassen folgende Symptome: • Horizontale supranukleäre Blickparese • Progressive myoklonische Epilepsie
Zur Diagnosestellung einer neurologischen Mitbeteiligung im Rahmen des M.
Gaucher sollte von einem erfahrenen Neurologen oder Neuropädiater eine
ausführliche klinische Untersuchung mit Augenbewegungsanalyse zum Ausschluss
einer okulomotorischen Apraxie vorgenommen werden. Im Idealfall erfolgt eine
Elektrookulografie und zusätzlich die Durchführung eines initialen Schädel-MRT,
EEG, AEP (akustisch evozierte Potentiale) sowie eine ausführliche Psychometrie.
2.8 Tabellarische Übersicht der Diagnostik nach Verlaufsform (für
alle Altersgruppen)
Tabelle 1: Diagnostik
Nicht

• Klinik und Labor (inklusive Blutbild, klinische Chemie inkl. neuronopathischer
Transaminasen, Nierenfunktion, Blutgasanalyse, • Messung der Glukocerebrosidase in Leukozyten (oder • Bestimmung der ursächlichen Mutation im Gen • Sonographie mit Bestimmung von Leber- und Milzgröße • MRT der unteren Extremitäten oder der LWS, bzw. anderer • Bei Verdacht, Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie neuronopathische
• EEG, ggf. akustisch evozierte Potentiale (AEPs) Chronisch neurono- Zusätzliche Untersuchungen
pathische Form
• Untersuchung der Augenbewegungen zur Verifizierung einer • MRT, EEG, AEP, Neuropsychologische Untersuchung 3 Therapie

3.1 Therapieziele

Die Ziele der Therapie beim M. Gaucher sind
• Normalisierung der geistigen und körperlichen Entwicklung bei Kindern
• Verhinderung von Knochenkomplikationen Organmanifestationen (z. B. Lunge, Auge) • Normalisierung des Blutbilds und Vermeidung von Blutungen
3.2 Enzymersatztherapie

3.2.1 Nicht-neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 1)
Seit 1991 steht mit der intravenösen Gabe der modifizierten Glukozerebrosidase eine
wirksame Therapie des M. Gaucher zur Verfügung. Nach einigen Jahren wurde das
zuvor aus menschlicher Plazenta gewonnene Präparat Alglucerase (Ceredase®)
durch ein gentechnisch hergestelltes Enzym (Imiglucerase, Cerezyme®) ersetzt. Das
rekombinante Enzym ist genauso wirksam und verträglich wie das Plazentaenzym 43
und hat den Vorteil, dass das durch die Plazentapräparation theoretisch mögliche
Restrisiko einer Infektion entfällt und gleichzeitig weltweit genügend Enzym für alle
Gaucher-Patienten zur Verfügung steht. Alglucerase wird heute nicht mehr
eingesetzt.
Die meisten Patienten berichten schon nach wenigen Behandlungswochen über eine
gesteigerte Leistungsfähigkeit; fast alle Patienten zeigen sechs Monate nach
Therapiebeginn deutliche Verbesserungen der hämatologischen Parameter, die sich
nach 12 bis 18 Monaten bei der Mehrzahl der Patienten normalisieren. Nach vier bis
sechs Monaten wird außerdem bei vielen Patienten eine Reduktion von Leber- und
Milzgröße beobachtet. Bei denjenigen Patienten, die mehr als zwei Jahre mit einer
ausreichenden Dosis behandelt worden sind, hat die Leber oft wieder ihre normale
Größe erreicht 72. Bei einigen Patienten mit massiver Splenomegalie ist jedoch auch
nach jahrelanger Therapie keine komplette Normalisierung des Organvolumens zu
erreichen, was möglicherweise auf eine starke Fibrosierung zurückzuführen ist. Bei
Kindern ist der Verlauf des M. Gaucher oft mit einer erheblichen Wachstumsstörung
vergesellschaftet, die nach einer adäquaten Enzymersatztherapie meist rasch und
eindrucksvoll rückläufig ist, sodass die Patienten in der Folge oft einen deutlichen
Wachstumsschub erfahren. Das Skelettröntgenbild zeigt bei den meisten Patienten
nach 12 bis 18 Monaten weiterhin Gaucher-typische Knochenveränderungen. In der
Regel dauert es zwei bis drei Jahre, bis sich dokumentierbare Verbesserungen der
Knochenstruktur im MR nachweisen lassen 92. Ein Beginn der Rekonversion des
Fettmarks ist nach etwa einem Jahr zu erwarten 85, 88.
Nach weitgehendem Abbau der gespeicherten Glukocerebroside und
entsprechender Verbesserung der klinischen Komplikationen kann die Enzymdosis
bei den meisten Patienten reduziert werden. Erfahrungsgemäß sprechen jüngere
Patienten mit mildem Knochenbefall am besten auf die Therapie an. Die schlechteste
und langsamste Verbesserung findet man bei starkem Knochenbefall.
3.2.2 Akut neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 2)

Diese Verlaufsform ist trotz Enzymersatztherapie rasch progredient und letal. Eine
Enzymersatztherapie kann allenfalls zur Milderung von Organomegalie und
Blutbildveränderungen erwogen werden, sie ändert an den neurologischen
Komplikationen und am frühen letalen Ausgang aber nichts 90. Eine Zulassung der
Enzym-Therapie bei Kindern mit akut neuronopathischem Verlauf des M. Gaucher
besteht nicht.
3.2.3 Chronisch neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 3)

Morbidität und Mortalität der Erkrankung sind bei Patienten mit einer chronischen
neuronopathischen Verlaufsform des M. Gaucher vor allem durch die
hämatologischen, viszeralen und ossären Symptome bestimmt 31. Eine
Enzymersatztherapie mit Imiglucerase führt zu einer gesicherten Besserung dieser
extra-neurologischen Komplikationen 31, 101. Die europäischen Zulassungsbehörden
haben aus diesem Grund die Indikationsstellung für Imiglucerase erweitert. Seit 2003
ist die Enzymersatztherapie zur Behandlung der nicht-neurologischen Symptome
auch bei der chronisch-neuronopathischen Verlaufsform zugelassen.
Da kontrollierte Studien fehlen, kann die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie auf
die neurologischen Symptome bisher nicht abschließend beurteilt werden. Kinder mit
chronisch-neuronopathischem Krankheitsverlauf sollten deshalb in pädiatrischen
Gaucher-Spezialzentren nach wissenschaftlich definiertem Beobachtungsprotokoll
kontrolliert und/oder behandelt werden.
3.2.4 Dosisfindung

In den ersten klinischen Studien in den USA wurde nach pharmakokinetischen
Studien eine Dosierung von 60 E pro kg Körpergewicht pro Woche bzw. alle zwei
Wochen verwendet 10. In einigen nachfolgenden Studien reduzierten andere
Gruppen die Dosis auf 15 bis 30 E/kg KG/Monat (als i.v. Infusion über zwei Stunden),
wobei die niedrigeren Dosierungen zum Teil in kürzeren Intervallen gegeben wurden
12, 49; für das letztere Design einer „Low Dose-High Frequency“-Therapie fand sich aber in einer kontrollierten Studie kein Vorteil 111. Die Dosis von 60 E/kg KG (alle zwei Wochen i.v.) führt bei allen Patienten zur Besserung der Organomegalie und der Blutbildveränderungen. Die Therapieerfolge konnten in einer neueren Publikation an weit über 1000 Patienten bestätigt werden 106. Auch mit einer niedrigen Enzymdosis war bei manchen Patienten eine Verbesserung der hämatologischen Parameter und der Organomegalie zu erreichen, bei vielen Patienten musste jedoch die Dosis schrittweise erhöht werden, um einen messbaren Therapieerfolg zu erreichen. In den meisten Publikationen zur Therapie mit niedrigen Enzymdosierungen wurden allerdings keine Untersuchungen zur
Knochensymptomatik und zu den Knochenkomplikationen durchgeführt. Fallberichte
beschreiben, dass es bei einigen Patienten unter einer niedrigen Dosis oder unter
der „Low Dose-High Frequency“-Therapie zu Knochenkrisen, -nekrosen und -
frakturen gekommen ist, so dass die Dosis dann erhöht werden musste 54.
Die meisten Untersuchungen mit niedrigen Enzymdosierungen wurden von einer
israelischen oder einer holländischen Gruppe (oder beiden Gruppen gemeinsam)
publiziert 49, 110. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in den Studien aus Israel
überdurchschnittlich viele Patienten mit dem Genotyp N370S, also einem leichten
Verlauf eingeschlossen sind 42, so dass Rückschlüsse auf Populationen mit anderen
Genotypen und einem schwereren Verlauf problematisch sind. Zudem existieren zu
den Patienten aus den Niederlanden keine Langzeitstudien mit niedrigen
Dosierungen.
Höhere Dosierungen (60 E/kg KG alle zwei Wochen intravenös) führen zu einer
rascheren Verbesserung der Knochenbefunde als niedrigere Dosierungen (20 IE/kg
KG alle zwei Wochen intravenös). Es hat sich deshalb bewährt, die Dosierung an das
Ausmaß der Knochenveränderungen anzupassen 74, 85, 88, 86.
Verlaufsmessungen der Chitotriosidase belegen, dass bei jedem Patienten eine
gewisse Mindestmenge an Enzym pro Zeiteinheit gegeben werden muss, um die
gespeicherten Glukozerebroside abzubauen. Bei einer zu geringen Dosis muss sehr
lange ohne Dosisreduktion behandelt werden, um die Glukocerebroside abzubauen,
so dass während dieser Zeit das Risiko für die Entwicklung weiterer Komplikationen
fortbesteht. Zudem reichen bei einigen Patienten geringe Dosierungen gar nicht aus,
um eine adäquate Verringerung der Speichersubstanz zu erreichen. Es ist deshalb
sinnvoller, mit einer mittleren oder hohen Enzymdosis zu beginnen (Initialtherapie),
um diese nach klinischer Besserung und Absinken der Chitotriosidase zu reduzieren
(Erhaltungstherapie).
Achtzig Prozent aller im Gaucher-Register erfassten Patienten aus den USA haben
die Enzymersatztherapie mit einer Dosierung im Bereich zwischen 30 und 60 E/kg
KG/2 Wochen begonnen 21, 2. In den großen deutschen Zentren gelten bei
Erwachsenen
seit mehreren Jahren folgende Empfehlungen, die sich bestätigt
haben 74, 76:
• Eine hohe Dosis (60 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten diejenigen Patienten, die
sowohl einen schweren Skelettbefall und/oder Skelettkomplikationen als auch
massive Hepatosplenomegalie und Panzytopenie aufweisen; auch bei pulmonaler
Hypertonie wird eine hohe Dosis empfohlen, da das Enzym möglicherweise etwas
weniger wirksam das Lungengewebe erreicht als andere Organe 69. Auch bei
selteneren Komplikationen etwa mit Sehbehinderungen durch Augenbefall sollte mit
hohen Dosierungen begonnen werden 104.
• mittlere Dosierungen (30 bis 40 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten Patienten mit
deutlicher Hepatosplenomegalie/ Panzytopenie und weniger schwerem Skelettbefall
ohne Knochenkomplikationen (Knochenkrisen, pathologische Frakturen,
Osteonekrosen).
• eine niedrige Dosis (20 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten Patienten, die eine
Hepatosplenomegalie mit Zeichen des Hypersplenismus, aber keinen wesentlichen
Knochenmark- und Skelettbefall und keine Knochenkomplikationen aufweisen.
Sollte es bei Dosierungen unter 60 E/kg KG (alle zwei Wochen i.v.) nach sechs
Monaten nicht zur Besserung der Komplikationen und Beschwerden kommen, sollte
die Dosis stufenweise um 20 E bis auf 60 E/kg KG/zwei Wochen erhöht werden.
Gleiches gilt, wenn Patienten mit erheblichen Knochenveränderungen unter einer
Therapie mit 60 E/kg alle zwei Wochen nicht ausreichend ansprechen; auch hier
sollte eine stufenweise Dosiserhöhung für sechs bis zwölf Monate in Erwägung
gezogen werden.
Die Manifestation des M. Gaucher im Kindesalter ist zumeist mit einem schweren
Krankheitsverlauf und vor allem mit Knochenkomplikationen und
Wachstumsretardierung vergesellschaftet. Ein früher Beginn der
Enzymersatztherapie sowie eine optimale Dosierung verhindern Komplikationen,
führen zu einer nahezu unbehinderten, kindlichen Entwicklung und
unbeeinträchtigten Lebensqualität 6, 39, 58.
Bei Kindern beträgt die empfohlene Dosis zur Initialtherapie 60 E/kg KG alle zwei
Wochen intravenös. Ist es zu einer Korrektur der beschriebenen
Wachstumsretardierung und zum Rückgang der weiteren klinischen Symptomatik
gekommen, kann die Dosis trotz Zunahme des Körpergewichts beibehalten werden.
In der Erhaltungstherapie kann die Dosis bei Kindern erheblich variieren. Besonderes
Augenmerk ist im Verlauf auf Knochensymptome, Wachstumsretardierung und
andere Krankheitssymptome zu richten, um gegebenenfalls rechtzeitig eine wieder
erforderliche Anpassung der Dosis vornehmen zu können 11, 7.
Gelegentlich wird im Kindesalter eine frühe Krankheitsmanifestation mit pulmonaler
Beteiligung beobachtet. Diese Kinder benötigen zumeist eine unveränderte
Dosierung mit 60 E/kg um die systemische Manifestation zu kontrollieren.
Das Enzym Imiglucerase sollte als intravenöse Infusion über einen etwa
zweistündigen Zeitraum alle 14 Tage verabreicht werden.
Die chronisch-neuronopathische Verlaufsform geht in aller Regel mit einer
ausgeprägten Hepatosplenomegalie, schwerem Knochenbefall und häufig auch einer
Lungenbeteiligung einher und sollte schon deshalb mit einer Dosis von mindestens
60 E/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt werden 101.
In einer prospektiven 4-Jahres Studie zeigte sich, dass chronisch-neuronopathische
Verlaufsformen, die hoch-dosiert behandelt werden (> 60 E/kg) ein besseres
klinisches Ergebnis aufweisen als solche, die mit weniger als 60 E/kg therapiert
werden (Rolfs et al., in press).
Die „European Working Group of Gaucher Disease“ empfiehlt, Kinder mit chronisch-
neuronopathischer Verlaufsform des M. Gaucher mit einer Dosis von 100 bis 120
E/kg Körpergewicht zu behandeln 101. Im Einzelfall sollte zu Krankheitsbeginn die
Wirksamkeit der hohen Dosierung belegt werden.
Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen zur Enzymersatztherapie

Dosierungsempfehlung Indikation
Initialtherapie
100 - 120 E/kg KG alle 2 Wochen i.v.
• kleinere Kinder mit chronisch-neuronopathischer Verlaufsform in den Anfangsstadien der Erkrankung (unter Beratung durch Expertenzentren) • Erwachsene mit chronisch-neuronopathischem • schwerer Skelettbefall sowie massive Hepato-/ • pulmonale Hypertonie oder andere schwere Komplikationen (z.B. Augenbefall mit Sehstörungen) • klinische Manifestation vor dem 10. Lebensjahr • deutlichere Hepatosplenomegalie/Panzytopenie und weniger schwerer Skelettbefall ohne Knochenkomplikationen • Hepatosplenomegalie mit Hypersplenismus Dosisanpassung
Stufenweise Dosiserhöhung um 20 E/kg
• fehlende Besserung bei Dosierungen unter 60 IE/kg KG (alle 2 Wochen i.v.) nach 6 Monaten • nach 12 Monaten ohne schwere Knochen- probleme und mit deutlicher Besserung von hämatologischen Veränderungen und Hepatosplenomegalie • bei schweren Knochenkomplikationen erst nach 3-4 Jahren oder noch später, wenn eine Besserung in bildgebenden Verfahren weitere Knochenkomplikationen ausschließt • Indirekt durch Gewichtszunahme, wenn es zur Wachstumsnormalisierung und Besserung der anderen Komplikationen gekommen ist Erhaltungstherapie
15-60 E/kg KG alle 2 Wochen i.v. als
• Dauerhafte Dosis, um die Wiederbeladung mit
3.2.5 Therapiemonitoring

Ein sorgfältiges Monitoring der Enzymersatztherapie ist wichtig, um die richtige Dosis
für den individuellen Patienten zu finden. Dies ist erforderlich, um die Patienten nicht
durch eine zu niedrige Dosis zu gefährden und Kosten für eine unnötig hohe Dosis
zu reduzieren. Die initial notwendige Dosis und die langfristig erforderliche Dosis
können individuell unterschiedlich sein, so dass die hier gegebenen Therapie- und
Dosisempfehlungen durch ein sorgfältiges Therapiemonitoring stets beim einzelnen
Patienten überprüft werden müssen. Es ist dringend zu empfehlen, eine
routinemäßige mindestens jährliche, besser halbjährliche Vorstellung der Patienten in
einem Gaucher-Expertenzentrum vorzunehmen.

Im Vordergrund der Therapieüberwachung stehen die Symptome des Patienten und
die klinischen Befunde (Tabelle 3). Die Messung der Chitotriosidase ist gut geeignet,
um den Erfolg der Therapie zu überwachen, da die Höhe dieses Enzyms in
Verlaufsuntersuchungen die Gesamtmenge der im Körper gespeicherten
Glukozerebroside gut widerspiegelt 52.
Wird die Therapie bei erwachsenen Patienten und einem weniger schweren
klinischen Bild mit Dosierungen unter 60 E/kg KG alle zwei Wochen i.v. begonnen,
sollte es nach sechs Monaten zur Besserung der Beschwerden und Komplikationen
(hämatologische Befunde, Leber- und Milzgröße, Knochenschmerzen und
Leistungsfähigkeit) kommen. Ist keine klinische Besserung zu sehen, sollte die Dosis
stufenweise um 20 E/kg KG erhöht werden. Ist bei Patienten ohne schwere
Knochenprobleme nach zwölf Monaten unter initial höher dosierter Therapie eine
deutliche Besserung oder Normalisierung (zum Beispiel von hämatologischen
Veränderungen und Hepatosplenomegalie) zu sehen, kann eine stufenweise
Dosisreduktion um 10 bis 20 E/kg KG erfolgen. Bei schwerem Knochenbefall
und/oder Knochenkomplikationen sollte die Dosisreduktion erst dann erfolgen, wenn
eine Besserung durch bildgebende Verfahren belegt ist und weder Spontanfrakturen
noch Knochenkrisen oder Knochennekrosen mehr drohen. In der Regel muss bei
Patienten mit schwerer Skelettbeteiligung die Dosis von 60 E/kg KG alle zwei
Wochen intravenös mindestens drei bis vier Jahre lang verabreicht werden. Gerade
bei schwerem Knochenbefall muss in Einzelfällen noch wesentlich länger mit einer
Dosis von 60 E/kg KG alle zwei Wochen behandelt werden.
Als Standard-Verfahren zur Evaluierung der Skelett-Manifestation bei M. Gaucher vor
und während der Enzymersatztherapie gilt die MRT 92, 61, 85, 86, 88.
Bei Kindern mit oft ausgeprägter Wachstumsretardierung wird in der Regel initial
eine Dosis von 60 E/kg KG alle zwei Wochen i.v. empfohlen. In den ersten zwölf
Monaten der Therapie kommt es oft zu einem starken Wachstumsschub und einer
klinischen Besserung der anderen Beschwerden und Befunde, so dass eine
allmähliche, stufenweise Dosisreduktion um je 10 bis 20 E/kg in Betracht gezogen
werden kann. Angesichts des Wachstums im Kindesalter muss hier besonders auf
eine regelmäßige Anpassung der Dosis an das steigende Körpergewicht geachtet
werden. Neben den bei Erwachsenen beschriebenen Erwägungen zum Monitoring
bei Dosisreduktion stehen bei Kindern die (Wachstums-)Entwicklung und die
Beschwerdesymptomatik im Vordergrund. Die Messung der Chitotriosidase ist
besonders gut geeignet, um den Erfolg der Therapie zu überwachen. Ein
Wiederansteigen der Chitotriosidasewerte nach Dosisreduktion geht häufig der
klinischen Verschlechterung voraus und muss deshalb Anlass sein, eine
Dosiserhöhung zu erwägen. Normalwerte für die Chitotriosidase werden auch nach
langjähriger Therapie nicht immer erreicht.
Für das Monitoring der Knochenbefunde wird die kernspintomografische Bestimmung
der Veränderungen an den unteren Extremitäten oder an der LWS empfohlen. Die
erste Verlaufskontrolle unter Enzymersatztherapie sollte nach 12 Monaten erfolgen.
Die Bildanalyse der T1- gewichteten Sequenzen beinhaltet einen sichtbaren
Signalintensitätsanstieg des Knochenmarkes in der Verlaufsuntersuchung im
Vergleich zur Erstuntersuchung. Ein sichtbarer Anstieg des Knochenmarksignales in
der Verlaufsuntersuchung wird als Ansprechen auf die Enzymersatztherapie
(Responder) im Sinne einer Rekonversion des Fettmarkes gewertet, eine gleich bleibende Signalintensität als fehlendes Ansprechen (Non-Responder) 85-88. Die Verlaufskontrollen sollten an einem Expertenzentrum durchgeführt werden. Ggf. ist eine Zweitbefundung auswärtig durchgeführter Verlaufskontrollen durch ein erfahrenes Zentrum anzustreben. Weitere MR-Verlaufskontrollen sollten alle 12 Monate für eine Dauer von 4-5 Jahren durchgeführt werden. Bei klinischen Beschwerden oder Verschlechterung der Knochenschmerzen 105 sind zusätzliche MR-Untersuchungen anderer Skelettabschnitte indiziert. Die Computertomografie sowie die DEXA sind generell für die Untersuchung des Knochenbefalls weder als Statuserhebung noch als Verlaufskontrolle indiziert. Bei ausgeprägter Osteopenie kann eine DEXA zur Verlaufsbeobachtung durchgeführt werden. Zur Dokumentation und Verlaufsbeurteilung der Hepatosplenomegalie ist eine abdominelle Sonografie durchzuführen 83. Die genaueste Bestimmung der Organgrößen von Leber und Milz lässt sich durch die MRT durchführen 75. Die CT ist aus strahlenhygienischen Gründen für diese Fragestellung obsolet. Eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen ist nur bei besonderer Indikation für das Monitoring erforderlich. Zur Verlaufskontrolle einer pulmonalen Hypertonie können echokardiografische Untersuchung, geschwindigkeitscodierte MR-Flussmessung der pulmonalen Gefäßstrombahn 71 sowie eine Rechtsherzkatheteruntersuchung hilfreich sein. Das Monitoring der neurologischen Komplikationen umfasst im ersten Jahr eine klinische Untersuchung in dreimonatigen Abständen, ab dem zweiten Jahr alle sechs Monate. Ebenfalls in sechsmonatigen Abständen sind die Untersuchungen der Okulomotorik vorzunehmen; alle zwölf Monate sollten AEP und eine Psychometrie vorgenommen werden. MRT und EEG sind im Verlauf nur nach klinischer Notwendigkeit erforderlich. Therapiepausen sollten erst nach dem Rückgang der klinischen Probleme und der Chitotriosidase sowie klinischer Stabilisierung in Erwägung gezogen werden. Kürzere Pausen, etwa für einen Urlaub von vier Wochen, sind dann meist unproblematisch; längere Pausen führen aber fast regelhaft zu einer Wiederbeladung des Körpers mit Glukozerebrosiden und damit zum erneuten Risiko von klinischen Komplikationen 105.
Tabelle 3: Therapiemonitoring
Nicht neuronopathischer Verlauf
Initiales Monitoring
• alle 3 Monate: Klinik, Sonografie und Routinelabor (inklusive Blutbild, Leberfunktionswerten, Transaminasen) • bei Knochenveränderungen alle 12 bis18 Monate: MRT • bei Kindern alle 3 Monate: Wachstumsbestimmung bei Dosisveränderung • zusätzlich zu den sonst üblichen Parametern Messung der Chitotriosidase vor jeder Umstellung der Dosis und bei schweren Knochenveränderungen MRT • alle 6 Monate: Klinik, Sonografie und Routinelabor (inklusive Blutbild, Leberfunktionswerten, Transaminasen) • alle 24 Monate oder bei Problemen zusätzlich: Chitotriosidase • alle 3 bis 4 Jahre: MRT (bei Knochenveränderungen) Chronisch neuronopathische Form
Verlaufsunter-
• alle 12 Monate neurologische Untersuchung inkl. der • EEG im Falle des Auftretens von epileptischen Anfällen, alle
3.2.6 Nebenwirkungen der Enzymersatztherapie
Die Enzymersatztherapie ist sicher und hat nur sehr selten Nebenwirkungen. Als
einzige schwerwiegende Nebenwirkung wurde bisher in einem Kollektiv von 150
Gaucher-Patienten eine anaphylaktische Reaktion auf Imiglucerase bei einem Kind
beobachtet 106.
Anzeichen einer Überempfindlichkeit wurden bei etwa 3% der Patienten beobachtet.
Nur wenige Patienten entwickeln neutralisierende Antikörper gegen die
Glukozerebrosidase; noch seltener ist das Auftreten dieser Antikörper mit einer
verminderten klinischen Wirksamkeit verbunden 89. In der klinischen Routine sind
deshalb regelmäßige Antikörperbestimmungen nicht notwendig.
Viele Patienten nehmen unter der Therapie zu. In der Regel liegt der
Gewichtszuwachs bei 2 bis 5 kg 50. Man sollte daher vor Beginn und im Verlauf der
Therapie das Gewicht messen.
3.3 Substratreduktion

Ein anderer therapeutischer Ansatz zur Behandlung des M. Gaucher geht von der
Überlegung aus, die Synthese der Speichersubstanz durch Inhibitoren partiell zu
hemmen (Substratreduktion). Es sind zwei Substanz-Klassen bekannt, die in der
Lage sind, das Enzym Glykosyltransferase, welches den ersten Schritt der
Glykosphingolipid-Synthese katalysiert zu hemmen: PDMP (1-Phenyl-2-
Decanoylamino-3-Morpholino-1-Propanol) und N-alkylierte Imino-Zucker-Analoge
(z.B. N-Butyl-Deoxyglukonojirimycin und N-Butyl-Deoxygalaktonojirimycin). Nur die
Substanz N-Butyl-Deoxyglukonojirimycin, auch als N-butyl-Deoxynojirimycin, OGT
918, oder mit dem INN als Miglustat bezeichnet, fand Eingang in klinische Studien.
Informationen über das Nebenwirkungsspektrum der Substanz sind abgesehen vom Einsatz bei M. Gaucher auch bereits aus älteren Studien zum Einsatz als potentielles Virustatikum bekannt. In einer klinischen Studie wurden daher Patienten, die mit dem HIV-Virus infiziert waren, über sechs Monate mit N-Butyl-Deoxynojirimycin (in Kombination mit Zidovudin) behandelt, und zwar in einer Dosis bis zu 1000 mg pro Tag. Die Kombinations-Therapie zeigte keine Überlegenheit gegenüber der Behandlung mit Zidovudin allein, als Nebenwirkungen wurden vor allem Durchfall und Gewichtsverlust angegeben 33. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer von Thierney und Mitarbeitern durchgeführten Studie erzielt, in der N-Butyl-Deoxygalaktonojirimycin in steigender Dosierung (von 8 mg/kg/Tag bis zu 64 mg/kg/Tag) angewandt wurde 100, auch hier standen die gastrointestinalen Störungen im Vordergrund der Nebenwirkungen. Über die erste klinische Studie mit Miglustat bei M. Gaucher berichteten Cox und Mitarbeiter: 28 Probanden nahmen ein Jahr lang die Substanz oral ein, die Dosis betrug 100 mg dreimal täglich. Nach einem Versuchszeitraum von einem Jahr war ein signifikanter Rückgang der Leber- und Milzgröße zu verzeichnen, die hämatologischen Parameter besserten sich jedoch nur geringfügig 27. In 79% der Fälle traten bereits kurz nach Einleitung der Behandlung Durchfälle auf. Sechs Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus, vor allem wegen starker gastrointestinaler Beschwerden. Eine weitere Studie an 18 Patienten belegte, dass unter der niedrigen Dosis von 3 x 50 mg Miglustat pro Tag keine signifikante Besserung der hämatologischen Parameter erzielt werden konnte, erst unter der Dosis von 3 x 100 mg kam es zu einem leichten, aber statistisch nicht signifikanten Anstieg der Thrombozyten 47. Die Effektivität einer Kombination von Miglustat mit einer Enzymersatz-Therapie wurde in einer Untersuchung an insgesamt 26 Patienten überprüft 109. Alle Patienten waren bereits seit mindestens zwei Jahren mit Imiglucerase behandelt worden. Drei Gruppen wurden gebildet: • Wechsel auf Miglustat (3 x 100 mg pro Tag) • Fortsetzung der Enzymersatztherapie allein • Kombination von Miglustat mit Enzymersatztherapie In der Gruppe, die - nach einer zweijährigen Vorbehandlung mit Enzymersatztherapie - für sechs Monate nur mit Miglustat behandelt wurde, kam es zu einem signifikanten Abfall der Thrombozyten, die Aktivität der Chitotriosidase stieg an. Leber- und Milz-Volumen nahmen geringfügig ab. Neben den gastrointestinalen Beschwerden, die häufig von einem Gewichtsverlust begleitet waren, trat bei etwa einem Drittel der mit Miglustat behandelten Patienten ein Tremor auf. Weitere Nebenwirkungen waren Gedächtnisstörungen und eine periphere Neuropathie, die sich als Parästhesien und brennende Schmerzen bemerkbar machte. Dabei ist der Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Polyneuropathien und der Behandlung mit Miglustat unsicher, da die Dokumentation der elektrophysiologischen Parameter für eine Polyneuropathie nur unzureichend erfolgte. Kinder oder Patienten mit einer neuronopathischen Form des M. Gaucher wurden bisher nicht mit Miglustat behandelt. Auf Grund der vorliegenden Studienergebnisse wurde Miglustat (Zavesca®) 2002
von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMEA) „für die orale Behandlung der
leichten bis mittelschweren Form der Gaucher-Krankheit des Typs 1“ zugelassen.
Miglustat darf dabei „nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die
eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt“ 1.
Folgende weitere Einschränkungen wurden von der Zulassungsbehörde auferlegt:
Miglustat sollte nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewandt werden. Die
Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit erfahrenen Arzt
durchgeführt werden. Die Substanz darf nicht während einer Schwangerschaft oder
in der Stillzeit angewandt werden. In präklinischen Experimenten an Ratten wurde
nachgewiesen, dass die Substanz einen negativen Effekt auf die Spermatogenese
hat; daher sollten nicht nur Frauen, sondern auch Männer während der Therapie mit
Miglustat kontrazeptive Maßnahmen treffen.
Da noch keine Daten zur Wirkung von Miglustat auf Knochenveränderungen
vorliegen, sollten Patienten mit Skelettbefall oder Knochenkomplikationen nicht mit
Miglustat behandelt werden.
Unter der Behandlung mit Miglustat sollten (zusätzlich zu den bei M. Gaucher
allgemein erforderlichen Kontrollen) die kognitiven Funktionen vor und unter Therapie
geprüft werden, ebenso sind Untersuchungen auf das Vorliegen einer Neuropathie
erforderlich. Regelmäßige Gewichtskontrollen sind zu empfehlen.
3.4 Begleitende Therapie

Bis 1991 beschränkte sich die Therapie des M. Gaucher lediglich auf
symptomatische Maßnahmen. Vereinzelt wurde in früheren Jahren bei besonders
schwer betroffenen Patienten eine Leber- oder Knochenmarktransplantation 95, 97
durchgeführt, wofür sich heute jedoch – bei ausreichend früher Therapie – aufgrund
der negativen Nutzen-Risiko-Analyse in der Regel keine Indikation mehr ergibt. Bei
ausgeprägtem Hypersplenismus mit starker Blutungsneigung infolge der
Thrombozytopenie musste vor 1991 eine Splenektomie durchgeführt werden. Dies
kann in wenigen Einzelfällen noch dann erwogen werden, wenn unter allen
Umständen eine rasche Verbesserung des Knochenbefalls erzielt werden soll.
Vorläufige Untersuchungen deuten darauf hin, dass die stark vergrößerte Milz zu
einer verzögerten Wirkung der Enzymersatztherapie im Knochen führen kann. Die
Knochenkomplikationen (Frakturen, Hüftkopfnekrose, usw.) erfordern intensive
orthopädische Maßnahmen. Zerstörte Gelenke, insbesondere Hüften, erfordern auch
heute noch häufig eines Gelenkersatz, insbesondere wenn die Enzymersatztherapie
zu spät begonnen wurde. Es ist empfehlenswert, durch eine ausreichend hohe und
lange applizierte Enzymersatztherapie zunächst eine Verbesserung der
Knochenstruktur zu erreichen und danach prothetische und rekonstruktive
Maßnahmen durchzuführen. Unterstützend kann im Erwachsenenalter bei starkem
Knochenbefall der Einsatz von Osteoklastenhemmstoffen (zum Beispiel Pamidronat
oder Alendronat) erwogen werden 78, 24.
Außerdem wird eine intensive physikalische Therapie mit leichter körperlicher
Belastung empfohlen. Die bei den neuronopathischen Verlaufsformen häufig
auftretenden myoklonisch-epileptischen Anfälle lassen sich am ehesten mit
Clonazepam, Piracetam und Levetiracetam therapieren.
Splenektomierte oder autosplenektomierte Patienten (Nachweis von Howell-Jolly-
Körperchen im manuellen Differentialblutbild) müssen gegen Pneumokokken und
Hämophilus influenzae geimpft werden. Es ist empfehlenswert, Gaucher-Patienten
mit einem Notfallausweis auszustatten, der wesentliche Informationen zum
Krankheitsbild enthält und die Kontaktaufnahme mit einem Referenzzentrum
erleichtert.
4 Literatur:

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Replacement therapy with imiglucerase for type 1 Gaucher's disease. Lancet 1995; 345:1479-80. 5 Anhang:

5.1 Abkürzungen

AEP
dual energy X-ray absorptiometry = Doppelröntgen-Absorptiometrie Non-proprietary Name = Wirkstoffbezeichnung Magnetresonanztomografie = Kernspintomografie 5.2 Wichtige Adressen und Websites:

Patientenselbsthilfegruppe
Gaucher Gesellschaft Deutschland e.V.
Selbsthilfeorganisation
www.ggd-ev.de
Gaucher-Register
www.lsdregistry.net/gaucherregistry
6 Verfahren
Konsensbildung

Konsensfindung: Nominaler Gruppenprozess am 27. November 2003 in Frankfurt
und 26.Januar in Düsseldorf. Abschließende Telefonkonferenz am 4.Mai 2004.
Vorgehen zur Konsensfindung:
• Vorab Verschicken von Fragen an die Teilnehmer und Zuordnung von federführenden Verantwortlichen • Sammeln von Kommentaren aller Teilnehmer • Diskussion des Entwurfs im gesamten Plenum • Verschicken des korrigierten Manuskripts an alle Teilnehmer • Vorlage bei 8 Behandlern von Patienten mit M. Gaucher als unabhängige Gutachter und Bearbeitung der Kommentare durch die Expertengruppe • Abschließende Verabschiedung des Texts in Telefonkonferenz • Vorlage bei der jeweiligen Kommission für Leitlinien der APS, Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.
Expertengruppe:
• Prof. Dr. med. Michael Beck, Kinderklinik der Universität Mainz; • Prof. Dr. med. Stephan vom Dahl, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf; • Dr. med. Eugen Mengel, Kinderklinik der Universität Mainz; • Prof. Dr. med. Claus Niederau, St. Josefs-Hospital Oberhausen; • PD Dr. med. Ludger Poll, Institut für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf; • Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Klinik für Neurologie, Universität Rostock.
Federführend:
Prof. Dr. Michael Beck
Kinderklinik der Universität Mainz
Langenbeckstraße 1
D-55131 Mainz
06131/ 17 - 23 98 (27 81)
Beck@kinder.klinik.uni-mainz.de
Die Erstellung der Leitlinien wurde freundlicherweise finanziell unterstützt von der Firma Genzyme GmbH, Neu Isenburg. Organisatorisch wurde die Expertengruppe von Thomson Physicians World GmbH, Mannheim unterstützt. Themen und Inhalte der Leitlinien wurden hierdurch in keiner Weise beeinflusst. Dies wurde von allen Experten durch eine „Erklärung der Unabhängigkeit“ bestätigt. Erstellungsdatum:
Überprüfung geplant:

Source: http://www.aps-med.de/documents/mgaucher-22-12-2007.pdf

Acta medica 48-3.qxd

Lara Aguilar-Morales 1, Carolina Soley-Gutiérrez 1, Adriano Arguedas-Mohs 1,2. _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

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DISTRICTWISE DETAILS OF WORKDONE OF JAMMU DIVISION (DRUG SIDE) FOR THE MONTH OF DECEMBER, 2013 Achivements Doda / Kishtwar Udhampur a. Sales Establishmentsb. Manufacturing UnitsAmount of License Fee deposited in the Treasury 2,37,700 4,38,966 No of premises existing at the end of the Month c. Manufacturing Units(Allopathic + Ayurvedic) (including Loan licensee) , Blood Banks &

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