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Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des M Gaucher
1. Einleitung
1.1 Definition und Historie
Der M. Gaucher ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine genetisch bedingte Störung im Abbau der Lipidsubstanz Glukozerebrosid verursacht wird. Die erste Beschreibung dieser Lipidspeicherkrankheit geht auf Philippe Charles Ernest Gaucher zurück, der in seiner Dissertation eine Patientin mit einem Milztumor beschrieb, der nicht durch eine Leukämie bedingt war 37. Der Begriff „Gaucher- Krankheit“ taucht zum ersten Mal in einer Veröffentlichung von N.E. Brill auf 16. Die Zusammensetzung des Speichermaterials wurde dann rund 30 Jahre später von Aghion aufgedeckt, der belegen konnte, dass es sich vorwiegend um Glukozerebrosid handelt 4. Der Nachweis des Defektes der Glukozerebrosidase gelang Brady und Mitarbeitern 1965 15. 1981 wurde das Gen, welches das Enzym kodiert, auf dem langen Arm des Chromosoms 1 (1q21 - q 31) lokalisiert 38. Eng benachbart zum funktionellen Gen ist ein zu 95% homologes Pseudogen lokalisiert, das transkribiert, nicht aber translatiert wird. Zahlreiche Mutationen bei Gaucher-Patienten resultieren aus einer nicht-homologen Rekombination zwischen Gen und Pseudogen 53. Eine dem klassischen M. Gaucher biochemisch und auch klinisch ähnliche Erkrankung resultiert in seltenen Fällen aus der Funktionsstörung des Aktivatorgens (Pro-Saposin C), welches für die biochemische Aktivierung der Glukozerebrosidase erforderlich ist 23 Das Enzym ß-Glukozerebrosidase wurde 1977 aus menschlicher Plazenta isoliert. Für die effektive Aufnahme des gereinigten Enzyms in Makrophagen ist eine biochemische Modifikation (Freilegung von Zuckerresten [Mannose]) erforderlich. Nach Abspaltung von Kohlenhydrat-Seitenketten wird das Enzym in die Speicherzellen (Makrophagen) aufgenommen und führt dort zum Abbau der Glukozerebroside 36. Der initiale Nachweis der klinischen Wirksamkeit gelang im Rahmen einer klinischen Studie mit zwölf Patienten 10. Damit konnte zum ersten Mal eine lysosomale Speicherkrankheit durch eine Enzymersatztherapie spezifisch behandelt werden. Später wurde das aus Plazenta gewonnene Enzym Alglucerase durch das gentechnisch hergestellte (rekombinante) Enzym, Imiglucerase, ersetzt. Die Enzymersatztherapie ist heute die Standardtherapie für die nicht- neuronopathische und die chronisch neuronopathische Verlaufsform des M. Gaucher. Ein anderer therapeutischer Ansatz zur Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten geht von der Überlegung aus, die Synthese der Speichersubstanz durch Inhibitoren zu hemmen (Substratreduktion): Über eine klinische Studie mit dem oral zu verabreichenden Enzym-Inhibitor N-Butyl- Deoxynojirimycin (Miglustat) berichteten zum ersten Mal Cox und Mitarbeiter 27. Miglustat wurde 2002 von der Europäischen Zulassungsbehörde zur Behandlung der
leichten bis mittelschweren Form des M. Gaucher Typ 1 bei Erwachsenen, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt, zugelassen Bereits seit langem war bekannt, dass bei Gaucher-Patienten als Folge der chronischen Aktivierung der Makrophagen einige Serumenzyme (z.B. saure Phosphatase) eine erhöhte Aktivität aufweisen und daher als biochemische Marker dienen können. Aerts, Hollak und Mitarbeiter entdeckten 1994, dass das Enzym Chitotriosidase, dessen physiologische Funktion bisher nicht bekannt ist, bei Patienten mit M. Gaucher bis auf das Tausendfache der Norm erhöht ist und so einen sehr sensitiven Marker darstellt 52. Die Chitotriosidase-Konzentration korreliert mit der Gesamtmenge des gespeicherten Glukozerebrosids und dient heute als empfindlicher Verlaufsparameter für die individuelle Dosisanpassung der Enzymersatz-Therapie im Verlauf der Langzeitherapie. 1.2 Ätiologie und Pathogenese
Der M. Gaucher ist eine hereditäre Sphingolipidose, die durch den genetischen Defekt eines lysosomalen Enzyms, der β-Glukozerebrosidase, verursacht wird. Es wurden daneben weltweit bisher nur zwei Familien beschrieben, bei denen die Ursache der Speicherung ein Aktivatordefekt (Saposin-C-Mangel) ist 23. Die Glukozerebrosidase ist an der Degradation komplexer Glykosphingolipide beteiligt, welche wesentliche Bestandteile von Zellmembranen sind. Ist dieser hydrolytische Abbau gestört, kann das Substrat der Glukozerebrosidase, Glukozerebrosid, nicht in Glukose und Zeramid gespalten werden, sondern wird überwiegend von Makrophagen gespeichert, die eine zentrale Rolle im Abbau von Blutzellen spielen. Die charakteristischen, mit Glukozerebrosid beladenen Makrophagen werden auch Gaucherzellen genannt 14. Gaucher-Zellen lassen sich meist in Milz, Leber und Knochenmark sowie gelegentlich in der Lunge nachweisen. Diese Organe stellen damit auch die klinischen Prädilektionsstellen des M. Gaucher dar. Allerdings kann die massive Infiltration durch Gaucher-Zellen die vielfältigen Ausprägungen der Erkrankung oft nicht allein erklären. Die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen legen nahe, dass die Speicherung auch zu einer Aktivierung von Makrophagen führt, wodurch die Freisetzung diverser Zytokine induziert wird 68, 5, 8. Auch im Tiermodell wird eine inflammatorische Infiltration mehrerer Organsysteme, eine B-Zellstimulation und eine Expression von TNF-α und IL-1ß beobachtet 70. Diese Beobachtungen könnten das vermehrte Auftreten von Autoantikörpern, Gammopathien sowie multiplen Myelomen und B-Zell-Lymphomen bei Gaucher- Patienten erklären 66, 93. Möglicherweise ist über die Freisetzung von Zytokinen durch Speicherzellen im Knochenmark auch ein Großteil der Veränderungen in den langen Röhrenknochen beim M. Gaucher zu erklären. Allerdings kann dies zur Zeit noch nicht abschließend geklärt werden, da kein geeignetes Tiermodell zur Verfügung steht 51.
Die neurologische Beteiligung bei M. Gaucher ist pathogenetisch bisher nur ungenügend geklärt. Bei den neuronopathischen Verlaufsformen des M. Gaucher findet sich im Gegensatz zu andern Lipidosen kaum eine Ablagerung von Speichermaterial im zentralen Nervensystem 96; nur selten wird eine intraneuronale Ablagerung der Glukosylzeramide beschrieben 30 . Am ehesten gelingt der Nachweis von Gaucher-Zellen in den perivaskulären Virchow-Robinschen Räumen des Kortex und der tiefen weißen Substanz 25, 3. Im zentralen Nervensystem der akut-neuronopathischen Gaucher-Maus sind die Glukozerebroside diffus in den Mikrogliazellen abgelagert 107. Vereinzelt lassen sich Anti-Sulfatid-Antikörper detektieren, denen eine Bedeutung für das Auftreten von Neuropathien bei M. Gaucher eingeräumt wird 67. Neuronale Zelluntergänge und Neuronophagie sind dominierend in den Basalganglien, in Mittelhirn, der Pons, Medulla und Hypothalamus 26; im Zerebellum lassen sich meist erheblich vakuolisierte Purkinjezellen und eine diffuse Astrozytose nachweisen 108. Bei akut neuronopathischen Formen des M. Gaucher wird eine gewisse Korrelation zwischen der mengenmäßig sehr geringen zerebralen Glukozerebrosid-Ablagerung und den neuropathologischen Veränderungen beschrieben 59. Vereinzelt wird eine auffällig starke Proliferation GFAP-positiver Astrozyten in der Nähe speichernder Zellen gefunden 20. Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen in den Neuronen Einschlusskörperchen teils nach Art der Glukosylzeramid-typischen „twisted tubules“. Insgesamt fehlt aber eine klare Beziehung zwischen der Einlagerung von Glukozerebrosiden und den Neuronenuntergängen. Eine Hypothese zur Pathogenese des neurodegenerativen Prozesses geht davon aus, dass die mit dem Defekt der ß- Glukozerebrosidase zusammenhängende Anwesenheit von zytotoxischem Glukosylsphingosin möglicherweise die intraneuronale Zytokinsynthese induziert, wodurch Lymphozyten und Makrophagen aktiviert werden und sekundär zur Phagozytose der Neurone beitragen. Die Zugabe von Glukozerebrosiden zu kultivierten Makrophagen verursacht eine massive Produktion von IL-1 innerhalb dieser Zellen (Gery et al, 1981), ein Effekt, der allerdings für Neurone noch nicht gezeigt werden konnte.
1.3 Klinik und Klassifikation
Die bisherige Klassifikation des M. Gaucher umfasste drei Typen 9, die sich hinsichtlich des Zeitpunktes der Erstmanifestation, der Mitbeteiligung des ZNS und der Lebenserwartung unterschieden. Diese Einteilung wird nun zunehmend verlassen, da viele klinische Verläufe intermediären Formen entsprechen und damit nicht eindeutig einem Typ zuzuordnen sind. Heute teilt man den M. Gaucher in eine nicht-neuronopathische Verlaufsform (ehemals Typ 1) 101 sowie eine neuronopathische Verlaufsform ein, die akut (ehemals Typ 2) oder chronisch (ehemals Typ 3) auftreten kann. Klinische Einteilung der Verlaufsformen des M. Gaucher neuronopathisch neuronopathisch chronisch
1.3.1 Nicht-neuronopathische Verlaufsform des M. Gaucher
Der nicht-neuronopathische M. Gaucher hat einen chronischen Verlauf, der durch Hepatosplenomegalie, hämatologische Veränderungen, Knochenbefall und das Fehlen von neurologischen Symptomen gekennzeichnet ist. Die Symptome lassen sich aus der Infiltration verschiedener Organe mit den typischen Speicherzellen ableiten. Krankheitsbeginn und Ausprägung der klinischen Zeichen variieren beträchtlich. Bereits im frühen Kindesalter kann sich eine Splenomegalie einstellen, die zum Hypersplenismus mit Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie führt. Die Skelettbeteiligung kann sich in Form von radiologisch erkennbaren Auflockerungsherden in den Phalangen, Kieferknochen und Wirbelkörpern manifestieren. Die "Erlenmeyerkolben-Auftreibung" an den distalen Femurenden ist bei ca. 80% der Gaucher Patienten zu finden, hat jedoch keinen prognostischen Wert. Durch vaskuläre Störungen, besonders im Bereich des Femurkopfes, kann es im jungen Erwachsenenalter zu akuten oder chronisch- progredienten Ischämien mit konsekutiver Ausbildung einer Hüftkopfnekrose
kommen. Destruktion und Kompression der Wirbelkörper verursachen meist erhebliche Schmerzen. Bei frühem Krankheitsbeginn sind die Kinder minderwüchsig und auch dystroph. Eine gelbliche Verfärbung der Haut und braune Pigmentierungen der Bindehaut, so genannte "Pingueculae", werden bei der adulten Form des M. Gaucher oft beschrieben. Trotz einer ausgeprägten Hepatomegalie kommt es nur selten zur Funktionsstörung der Leber oder portaler Hypertension. Husten und rezidivierende Pneumonien sind Zeichen einer Lungenbeteiligung, die sich radiologisch durch diffuse, feinfleckige Infiltrate nachweisen lässt. Die Lipidspeicherung in den Nieren hat meistens keine klinischen Symptome zur Folge. Bei Gaucher-Patienten besteht eine Disposition zur Entwicklung maligner Tumoren, z.B. M. Hodgkin oder Myelomen
93. Eine weitere Komplikation, die bei älteren Erwachsenen beobachtet wird, ist die pulmonale Hypertension, deren Genese noch unbekannt ist. Einen der Risikofaktoren für eine pulmonale Hypertension stellt eine vorangegangene Splenektomie dar 69. Führende hämatologische Befunde bei Gaucher-Patienten sind Anämie und Thrombozytopenie, während die Retikulozyten meist vermehrt sind. Oft werden Veränderungen des Gerinnungsstatus beobachtet. Als Ausdruck der gesteigerten Makrophagenaktivität kommt es zu sekundären biochemischen Veränderungen wie einer Erhöhung der sauren Phosphatase und des Angiotensin- Converting-Enzymes sowie der Chitotriosidase. 1.3.2 Neuronopathische Verlaufsformen des M. Gaucher
Die akut neuronopathische Verlaufsform des M. Gaucher ist charakterisiert durch schwere neurologische Komplikationen, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Lebensjahre zum Tode führen, während der chronisch neuronopathische Typ durch leichtere neurologische Symptome und eine geringere Progredienz gekennzeichnet ist. Der chronisch-neuronopathische Typ geht in der Regel auch mit einer ausgeprägten Hepatosplenomegalie und oft schwerem Knochenbefall einher. Bei der akut-neuronopathischen Verlaufsform des M. Gaucher ist der Krankheitsbeginn im zweiten bis dritten Lebensmonat anzusetzen: Es treten Fütterungsschwierigkeiten mit Gedeihstörungen und gehäufte Infekte der Atemwege auf. Das Abdomen ist durch die ausgeprägte Hepatosplenomegalie deutlich vorgewölbt. Im zweiten Lebenshalbjahr treten dann die zentralnervösen Symptome mit Spastik ganz in den Vordergrund: Es kommt zu Dysphagie, Stridor und Augenmuskellähmungen. Krampfanfälle sind eher seltener. Der zerebrale Abbauprozess schreitet rasch fort und das Finalstadium ist durch schwerste Kachexie, Gelenkkontrakturen und therapieresistente Infektionen charakterisiert. Der Tod tritt meist im zweiten bis dritten Lebensjahr ein. In Einzelfällen wurde eine neonatale Manifestation beobachtet, die mit dem Leben nicht vereinbar ist 94. Wie bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten wurde auch beim M. Gaucher eine kongenitale Form beschrieben, die sich als schwerer Hydrops fetalis manifestiert 98. Die chronisch-neuronopathische Form unterscheidet sich von der akuten Form durch einen späteren Krankheitsbeginn und einen langsameren Verlauf. Die große Variabilität der klinischen Bilder lässt auf eine beträchtliche Heterogenität innerhalb dieser Krankheitsgruppe schließen. Im zweiten bis dritten Lebensjahr - in ca.30% der Fälle aber auch erst in der späten ersten Lebensdekade - werden die Betroffenen klinisch symptomatisch durch unklare Fieberschübe und eine vermehrte
Blutungsneigung, die Leber- und Milzvergrößerung verursacht abdominelle Beschwerden. Die Infiltration des Knochenmarkes bedingt eine Panzytopenie, die durch den Hypersplenismus noch verstärkt wird. Die zerebrale Beteiligung äußert sich oft in einer Störung der Augenmotilität in Form einer horizontalen supranukleären Blickparese (Blickapraxie) 45. Weitere Symptome sind eine meist leichte mentale Retardierung mit Verhaltensauffälligkeiten, Choreoathetosen und Krampfanfällen. Die chronisch-neuronopathische Form des M. Gaucher wurde vorwiegend bei Familien aus Nordschweden beobachtet (Norrbottnischer Typ). Ein prognostisch ungünstiges Symptom stellen Myoklonien dar, die in eine Enzephalopathie münden können 35. In letzter Zeit wurden vereinzelt erwachsene Gaucher-Patienten mit einer Parkinson- Symptomatik beschrieben, die durch einen frühen Beginn und eine weitgehende Resistenz der Symptome gegen klassische Parkinson-Therapeutika gekennzeichnet ist. Es wird vermutet, dass der M. Gaucher nicht direkt an der Pathogenese beteiligt ist, sondern nur zu einer erhöhten Empfänglichkeit für eine Parkinson-Symptomatik führt 99. 1.3.3 Schweregradeinteilung
Bis heute gibt es keine allgemein anerkannte klinische Klassifikation des Schwere- grades der Gaucher-Krankheit. Das von Zimran et al. vorgeschlagene Punktesystem (Severity Score Index) wird von einigen Autoren benutzt, andere hingegen lehnen diese Schweregradeinteilung als kompliziert und nicht relevant für die Praxis ab, insbesondere da die Einteilung die besonders bedeutsamen Knochenmanifestationen nur eingeschränkt berücksichtigt. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist bei M. Gaucher nur relativ gering ausgeprägt. Man beobachtet bei der N370S-Mutation fast nie eine neurologische Symptomatik und bei der homozygoten N370S-Mutation liegt oft eine besonders leichte Verlaufsform vor 92. Die L444P-Mutation hingegen kommt bei den neuronopathischen Verlaufsformen besonders häufig vor, während man hier keine N370S-Mutation findet 92. Die genetische Häufung der chronisch neuronopathischen Verlaufsform des M. Gaucher in Teilen Norrbottens ist durch ein häufiges Vorkommen der L444P- Mutation gekennzeichnet. Bei fast allen Gaucher-Patienten finden sich außer den Blutbildveränderungen erhöhte Werte für Chitotriosidase, nicht tartrat-hemmbarer saurer Phosphatase, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Lysozym und Serumferritin. Diese Marker sind in der Regel bei schweren Formen deutlicher erhöht als bei leichten und können auch zur Verlaufskontrolle der Therapie genutzt werden. Die Messung der Chitotriosidase spiegelt besonders gut die Gesamtmenge der im Körper gespeicherten Glukozerebroside wider 48. Im Einzelfall erlauben aber weder diese Marker noch der Genotyp eine sichere Aussage zum klinischen Schweregrad bzw. zur Prognose. Krankheitsspektrum des nicht-neuronopathischen M. Gaucher
Unbehandelt nimmt die Erkrankung bei nahezu allen Patienten einen chronisch progredienten Verlauf. Je früher die Gaucher-Krankheit klinisch manifest wird, desto schwerer ist die Ausprägung und desto rascher progredient der Verlauf. Vor diesem Hintergrund müssen daher insbesondere Kinder oder Jugendliche frühzeitig therapiert werden. Es gibt allerdings auch einzelne Patienten, bei denen die Krankheit erst im hohen Alter mit sehr leichter Krankheitsausprägung erkannt wird. Gaucher-Patienten sind vor allem durch Blutungskomplikationen und Milzrupturen gefährdet. In der Vergangenheit waren deshalb viele Todesfälle auf die Splenektomie und Milzrupturen zurückzuführen. Das gehäufte Auftreten von Tumoren, vor allem Plasmozytome 13 und Lymphome 79, ist für die Gaucher-Population in Israel retrospektiv nachgewiesen 93. In Westeuropa sind mehrere Fälle beschrieben 64. Die Lebensqualität von Patienten mit chronisch neuronopathischer Verlaufsform des M. Gaucher ist besonders durch die demenzielle Entwicklung und die Knochen- und Gelenkveränderungen eingeschränkt. Nach Frakturen und Femurkopfnekrosen sind manche Patienten auf den Rollstuhl angewiesen. In der Kindheit stehen oft Wachstumsstörungen oder Knochenkrisen im Vordergrund. Die Prognose bei der akuten neuronopathischen Form des M. Gaucher ist innerhalb der ersten ein bis zwei Lebensjahre infaust. Es ist sinnvoll, den Krankheitsverlauf aller Gaucher-Patienten in das Internationale Gaucher-Register einzufügen, das in der Zukunft eine bessere Aussage insbesondere zum Langzeitverlauf der Patienten erlauben wird. Bisher sind schon rund 3000 Gaucher-Patienten aus mehr als 45 Ländern im Register erfasst. In Deutschland werden die Patienten über die großen Gaucher-Zentren registriert. Diagnostik
2.1 Allgemeine Symptome
Typische Erstmanifestation bei erwachsenen Gaucher-Patienten ist die Symptomkombination aus allgemeiner Abgeschlagenheit, leichter Ermüdbarkeit und Knochenbeschwerden. Die Adynamie muss aufgrund der jahrelangen Adaptation gezielt anamnestisch differenziert werden (Zahl und Länge der Ruhepausen, Einschränkung von beruflichen, familiären und sozialen Aktivitäten, Ausmaß der Freizeitaktivitäten etc). Das Schwächegefühl ist nicht allein durch die Anämie erklärbar. Der unbehandelte M. Gaucher gleicht einer chronischen Entzündung mit erhöhtem Grundumsatz, der auf einer Aktivierung der lipidbeladenen Makrophagen (Gaucher-Zellen) mit Bildung bestimmter Zytokine beruht 48. Der Knochenbefall ist beim M. Gaucher ein großes Problem und die Lebensqualität der Patienten mit nicht-neuronopathischer Verlaufsform des M. Gaucher wird maßgeblich durch die Knochen- und Gelenkveränderungen beeinträchtigt 76, 62, 38. Die Knochenbeschwerden umfassen ein Spektrum von meist tief im Schaftbereich lokalisierten dumpfen Knochenschmerzen der unteren Extremitäten, Gelenkschmerzen und Knochenkrisen (fieberhafte Knochenbeschwerden mit schwerem Krankheitsgefühl) bis hin zum Auftreten von pathologischen Frakturen. Knochenschmerzen gehören zu den am häufigsten spontan geäußerten Beschwerden. Die Ermittlung des Analgetikabedarfs dient der weiteren Objektivierung. Folgende Symptome werden ebenfalls angetroffen: •
Oberbauchbeschwerden (Druck-, Völlegefühl, Schmerzen beim Bücken)
(Zahnfleischbluten, Epistaxis, Hypermenorrhagien,
Infektneigung (mit häufigen Krankschreibungen)
Okuläre Störungen (Visusminderung, Schielen, Fremdkörpergefühl)
Im Gegensatz zu Erwachsenen stehen bei Kindern gelegentlich Oberbauchbeschwerden im Vordergrund des klinischen Beschwerdebildes. Knochenschmerzen und Gedeihstörungen werden ebenfalls beobachtet. 2.2 Anamnese und diagnostisches Vorgehen
Die Anamnese muss gezielt Manifestationen der Gaucher-Krankeit in den betroffenen Organsystemen (Viszera, Blut, Skelett) erfragen. Ca. 25 bis 30 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung bereits splenektomiert 22, 60, 106. Lymphome treten bei Gaucher-Patienten gehäuft auf 93. Oftmals haben
Behandlungen des Skelettsystems stattgefunden, z. B. wegen eines M. Perthes oder anderer aseptischer Knochennekrosen. Bei Kindern ist es erforderlich, die mentale und statomotorische Entwicklung zu differenzieren sowie neurologische bzw. neuro-ophthalmologische Auffälligkeiten wie Schieloperationen oder das Auftreten von Krampfanfällen zu erfragen. Die Familienanamnese umfasst vor dem Hintergrund der deutlich höheren Inzidenz der Erkrankung in der Ashkenazi- und türkischen Bevölkerung die Frage nach der ethnischen Herkunft, gleichartigen Symptomen bei Geschwistern sowie frühzeitigen Todesfällen in der Eltern- und Großelterngeneration (bei Kosanguinität). Die Erstellung eines Stammbaums ist obligat. Es sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: • Körperliche
o Blutbild (inkl. Differenzialblutbild, Retikulozyten, Howell-Jolly-Körper) o Klinische Chemie, speziell
Chitotriosidase Ferritin Saure nicht-tartrathemmbare Phosphatase Angiotensin-Converting
o Gerinnungsdiagnostik o Glukozerebrosidase-Bestimmung o Komplettsequenzierung des Glukozerebrosidase-Gens (Screening nicht
Röntgen Achsenskelett und Becken (oder gezielt nach klinischer Indikation)
Magnetresonanztomografie (MRT) der Wirbelsäule und/oder der Beine, Röntgen Thorax in zwei Ebenen
Zusätzliche fachärztliche Untersuchungen (Neurologie, Orthopädie, Ophthalmologie)
2.3 Klinische Befunde
Bei vielen Patienten mit nicht-neuronopathischem Verlauf des M. Gaucher tritt als Folge der Glukozerebrosid-Speicherung schon in der Jugend eine zunächst meist schmerzlose Splenomegalie auf 10, 74, 84, 83. Die Milz kann später bis zum 20fachen der normalen Größe wachsen, was dann mit Oberbauchbeschwerden und frühem Sättigungsgefühl verbunden sein kann. Milzinfarkte, die sich als abdominelle Schmerzen äußern, kommen gehäuft vor. Zum typischen klinischen Bild gehört auch die Lebervergrößerung, die in der Regel das Anderthalb- bis Zweifache der oberen Norm überschreitet 22. Nur selten entwickelt sich daraus eine Leberinsuffizienz oder eine Zirrhose. 2.4 Labordiagnostik
Bei ausgeprägter Hepatosplenomegalie kann die hämatologische Untersuchung eine Panzytopenie zeigen. Eine Leukozytopenie fehlt oft, häufig findet man aber zunächst eine milde Anämie und eine Thrombozytopenie < 80 000/µl. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung können die Thrombozyten auf Werte von < 20 000/µl abfallen. Eine Blutungsneigung mit Petechien und Hämatomen kann bereits bei leicht erniedrigten Thrombozytenzahlen auftreten, da Störungen der plasmatischen Gerinnung mit Verlängerung der PTT hinzukommen können. Die klinisch-chemische Labordiagnostik ist von zentraler Bedeutung. Sie erfüllt drei Funktionen und dient dem Ausschluss eines M. Gaucher bzw. der Sicherung der Diagnose sowie der Verlaufskontrolle. Kliniker und Praktiker stehen oft vor der Frage, ob bei unklarer Hepatosplenomegalie nach Ausschluss hämatologischer, hepatologischer und infektiologischer Ursachen ein M. Gaucher vorliegen könnte. Immerhin handelt es sich hierbei um die häufigste lysosomale Speicherkrankheit. Hinweisend kann die Bestimmung von Ferritin, ACE und/oder saurer Phosphatase sein. Eine nicht unerhebliche Anzahl von Gaucher-Patienten weist Erhöhungen der Transaminasen und auch der Cholestaseparameter AP/ -GT auf, die unter Therapie in der Regel rückläufig sind 77 . Eine Leberzirrhose bei M. Gaucher ist selten 55, 56, 60,
73, obwohl 80 % aller Gaucher-Patienten eine Hepatomegalie aufweisen 22. Der unbehandelte M. Gaucher führt zu einer Erniedrigung des Plasmataurins, einer hepatoprotektiven Aminosäure, die unter Therapie wieder normale Werte erreicht 103. Da es beim M. Gaucher zu einer erhöhten Inzidenz hämatologischer Neoplasien und monoklonaler Gammopathien unbestimmter Signifikanz (MGUS) kommt 63, 28, 65, sollte bei pathologischem Elektrophoresebefund zusätzlich eine Immunfixation durchgeführt werden. Eine wichtige laborchemische Bestimmung bei M. Gaucher ist die Messung der Chitotriosidase im Plasma. Dieses Enzym ist bei Patienten mit M. Gaucher in charakteristischer Weise massiv, oft um das 100- bis 1000-fache der Norm erhöht 52,
91 während der Spiegel bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten weniger stark ansteigt 44, 102. Die Messung der Chitotriosidase dient der Therapieeinstellung und Verlaufskontrolle (s. unten). Rezidive der Erkrankung bei ungenügender Therapie können leicht erkannt werden 105. Liegt ein unbehandelter M. Gaucher ohne messbar erhöhte Chitotriosidase vor, so handelt es sich um einen Defekt im Chitotriosidase-Gen. Dies trifft für ca. 5 % der Gaucher-Patienten zu. Die Chitotriosidase sollte nur in dafür spezialisierten Labors bestimmt werden.
2.5 Diagnosesicherung
Zur Sicherung der Diagnose des M. Gaucher ist lediglich die Untersuchung von EDTA- oder Heparin-Blut erforderlich. Aus diesem Material erfolgt die direkte Messung der β-Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten, bei Leukozytopenie auch aus kultivierten Fibroblasten, die mittels Hautbiopsie gewonnen werden. Die Glukozerebrosidasemessung erlaubt einen sicheren Nachweis von homozygoten Mutationsträgern des Glukozerebrosidase-Gens. Bei typischem klinischen Bild und eindeutig erniedrigter Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten ist die Diagnose des M. Gaucher gesichert, sodass histologische Untersuchungen von Knochen, Leber oder Milz zur Sicherung der Diagnose nicht erforderlich sind. Die Messung der Glukozerebrosidase-Aktivität sollte in einem Labor erfolgen, das mit dieser Messung und ihrer Interpretation besondere Erfahrung hat. Ergänzend zum biochemischen Nachweis des Enzymdefektes kann eine Gen- Analyse erfolgen32; unabdingbar für die Diagnose des M. Gaucher ist diese jedoch nicht. Die molekularbiologische Analyse hat inzwischen über 150 verschiedene Mutationen (Deletionen, Missense-, Frameshift- und Splice-Mutationen) aufgedeckt, weswegen ein Screening auf das Vorliegen einer Mutation nicht ausreichend ist Entsprechend den Regularien der genetischen Gesellschaften ist eine ausführliche genetische Beratung erforderlich. Die genetische Diagnostik ist während der Schwangerschaft mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie möglich (Pränatalanalytik), wobei eine solche Untersuchung nur in Populationen mit einer hohen Genfrequenz oder in bereits bekanntermaßen betroffenen Familien sinnvoll ist. Für den klinischen Verlauf spielt die Genotypisierung – mit der Ausnahme der L444P Mutation, die streng mit einem neuronopathischen Verlauf assoziiert ist - aufgrund der geringen Genotyp-Phänotyp- Korrelation nur eine untergeordnete Rolle. Seit Einführung der enzymatischen Messung ist die Knochenmarkbiopsie von untergeordneter Bedeutung. Der Nachweis von Gaucher-Speicherzellen ist kein spezifischer Beleg für das Vorliegen eines M Gaucher, da die typischen groß- ballonierten, im Zytoplasma pergamentpapierartigen Speicherzellen auch bei anderen Erkrankungen (Histiozytose, Thalassämie, granulomatöse Erkrankungen etc.) nachgewiesen werden können 18, 102 oder denen bei anderen Erkrankungen ähnlich sind (Schaumzellen beim Morbus Niemann-Pick Typ A/B oder Typ C). Ungeachtet der spezifischen, aussagekräftigen Labordiagnostik wird allerdings noch immer bei ca. 60 % aller neu diagnostizierten Gaucher-Patienten die Diagnose anhand einer Knochenmarkbiopsie bzw. eines Splenektomie-Präparats gestellt. Falls die klinische Symptomatik (chronisch neuronopathische Form) und auch die Laborkonstellation (z.B. erhöhte saure Phosphatase) für das Vorliegen eines M. Gaucher sprechen, die β-Glukozerebrosidase-Aktivität jedoch normal ist, muss auch an das Vorliegen eines Aktivatordefekts (Saposin-C-Mangel) gedacht werden. Diese Diagnose kann nur von einem Speziallabor durch eine Bestimmung in Fibroblasten gesichert werden. 2.6 Bildgebende Verfahren
Im Knochen führt die Verdrängung des fettreichen Knochenmarks durch Gaucher- Zellen zu einer Störung der Knochenstruktur, zu einem Verlust der Knochensubstanz und zur Veränderung der Kortikalis, die u.a. mit Knochennekrosen und einer erhöhten Brüchigkeit einhergeht 76, 62. Radiologisch zeigen sich Erlenmeyerkolben-ähnliche Verbreiterungen im Metaphysenbereich. Häufige Komplikationen sind Spontanfrakturen der Röhrenknochen und Einbrüche der Wirbelkörper, die bis zum völligen Abbau des Wirbelkörpers und zu Kompressionserscheinungen des Spinalkanals führen können. Osteonekrotische Veränderungen befallen meist den Hüftkopf oder den proximalen Humerus. Gerade im Wachstumsalter kann es zu „Knochenkrisen“ mit den Symptomen einer akuten, hochschmerzhaften Entzündung unter Bevorzugung des distalen Femurs und der proximalen Tibia kommen. Die bildgebende Diagnostik sollte zunächst konventionelle Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule, des Beckenskeletts sowie der langen Röhrenknochen (Humerus und Femur) umfassen. Wichtig ist insbesondere eine Beurteilung der Hüftgelenke hinsichtlich einer Hüftkopfdeformierung mit Zeichen der Coxarthrose als Folge einer Hüftkopfnekrose. Eine vollständige Dokumentation des Skelettsystems vom Schädel bis zum Fuß als Primärdiagnostik ist aus strahlenhygienischen Gründen nicht indiziert, zumal viele Gaucher Patienten zahlreiche Verlaufs- und Wiederholungsuntersuchungen im Laufe ihres Lebens erhalten. Eine gezielte Röntgenaufnahme eines speziellen Skelettabschnittes ist bei entsprechenden klinischen Beschwerden oder nach Trauma mit Verdacht auf eine Fraktur jederzeit indiziert. Die auf konventionellen Skelettaufnahmen fassbaren Befunde der Gaucher Erkrankung sind vielfältig. Sie reichen von einem Normalbefund über eine generalisierte Osteopenie bis hin zu fokalen Osteolysen, Ausdünnung der Kortikalis, Wirbelkörpereinbrüchen bis hin zur Vertebra plana, Frakturen (vor allem am Schenkelhals und am proximalen Humerus) und sekundär arthrotischen Veränderungen der betroffenen Gelenke 76, 62. Konventionelle Röntgenaufnahmen sind aber generell weder bei Erwachsenen noch bei Kindern für eine adäquate Verlaufsbeurteilung der ossären Veränderungen unter Enzymtherapie geeignet. Die Kernspintomografie (Magnetresonanztomografie MRT) gilt seit langem als das sensitivste diagnostische Verfahren zur Beurteilung der Knochenmarkveränderungen bei Patienten mit M. Gaucher 76, 62, 85. Zur Beurteilung des Schweregrades sollten T1- gewichtet Spin-Echo-Sequenzen nativ (ohne Kontrastmittel) in koronarer Schnittführung im Bereich der Ober- und Unterschenkel durchgeführt werden. Durch die koronare Schnittführung erhält man ein Optimum an anatomischer Bildinformation im Bereich der unteren Extremitäten 85, 88. Durch die Gaucher-Zell Ablagerungen im Knochenmark kommt es bei Erwachsenen zu einer Verdrängung des signalreichen Fettmarkes auf den T1-gewichteten Sequenzen. Die Folge ist eine pathologische Signalabsenkung des Knochenmarkes, die bei initialer Untersuchung differenzialdiagnostisch Ausdruck einer Gaucher-Zell- Ablagerung, eines Knocheninfarktes oder einer Knochenmarkfibrose sein kann 85, 87,
88, 86. Daher stellt diese Sequenz die Grundlage für die Evaluierung und die Verlaufskontrolle des Knochenbefalls dar. Bei Kindern und Jugendlichen bis zu
einem Alter von ca. 16 Jahren ist eine MRT der unteren Extremitäten durch T1-gewichtete Sequenzen nicht sinnvoll, da aufgrund der noch nicht abgeschlossenen Rekonversion des roten zu gelbem Knochenmark eine suffiziente Beurteilung der Knochenmarkveränderungen nicht möglich ist. Routinemäßig sollte bei Patienten unter 12 Jahren eine Röntgenaufnahme der Hüften erfolgen. Bei Patienten über 12 Jahren ist bei Erstdiagnose und zur Verlaufskontrolle unter Therapie zusätzlich eine MRT-Untersuchung der Lendenwirbelsäule erforderlich, um das Ausmaß der Knochenmarks-Infiltration zu bestimmen. Alle erwachsenen Patienten sollten unbedingt eine MR-Basisuntersuchung der unteren Extremitäten vor Einleitung der Enzymersatztherapie erhalten. Wenn immer möglich, sollte diese MR-Untersuchung unbedingt an einem erfahrenen Zentrum erfolgen, um eine gleich bleibende Qualität der Befundung sowie des Untersuchungsprotokolls zu gewährleisten. Zu den T1-gewichteten Sequenzen sind des Weiteren ödem-(flüssigkeits-)sensitive fett-unterdrückte Sequenzen wie die STIR-Sequenz in koronarer Schnittführung vorzunehmen. Das Untersuchungsprotokoll sollte die Hüftgelenke bis zu den Sprunggelenken beinhalten
85, 88. Eine semiquantitative Evaluierung der Schwere des Knochenbefalls kann durch ein einfaches Scoring-System erfolgen (Düsseldorfer Gaucher-Score). Hierbei werden die unteren Extremitäten in acht anatomische Regionen unterteilt 62, 87. Des Weiteren ist die Morphologie der pathologischen Knochenmarksalterationen zu berücksichtigen. Eine homogene Verteilung der pathologischen Signalabsenkungen (Typ A) ist von einer inhomogenen Verteilung (Typ B) zu differenzieren 85, 88. Extraossäre Gaucher-Zell- Manifestationen 82,80,81,84 und hämatologische Neoplasien
64 wurden beschrieben. Bei Vorliegen einer Wachstums- oder Gedeihstörung sollte die Bestimmung des Knochenalters nach Greulich-Pyle erfolgen 17. Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens liefert neben der Beurteilung der Organomegalie auch Hinweise auf intraabdominelle Pseudotumoren. Für wissenschaftliche Zwecke oder zur Dokumentation kann eine CT- oder MR-gestützte Volumetrie von Leber und Milz hilfreich sein 83 2.7 Weiterführende Untersuchungen und sonstige Befunde
Es empfiehlt sich, bei schweren Verlaufsformen des M. Gaucher eine zahnärztliche Untersuchung mit Erstellung eines Orthopantomogramms durchzuführen, da der Unterkieferknochen als langer Röhrenknochen häufig ähnliche Destruktionen wie Femur und Tibia aufweisen kann 34, 46, 19. Gegebenenfalls muss ein CT des Gesichtsschädels angefertigt werden. Pulmonale Komplikationen beim M. Gaucher sind selten, können aber zu Störungen der Lungenfunktion und pulmonaler Hypertonie führen, die sich auch unter der Therapie weiter verschlechtern können 29, 40. Pulsoxymetrie, Röntgen-Untersuchung des Thorax sowie EKG und Echokardiografie gehören daher zur initialen Untersuchungsroutine. Im Bedarfsfalle müssen Stressechokardiografie, Rechtsherzkatheter-Untersuchung und ein hochauflösendes Lungen-CT zur Analyse des Lungenparenchyms erfolgen. Am Augapfel beobachtet man öfter sog. Pingueculae, typische, aber harmlose Veränderungen (s. Abbildung). Nur sehr selten
treten schwerwiegende Glaskörpertrübungen auf, die nach Enzymersatztherapie rückläufig sein können 104. Außerdem ist eine Reihe von harmlosen Hautveränderungen beschrieben worden 41. Sofern sich die Erkrankung bereits in der Kindheit manifestiert, ist oft eine ausgeprägte Wachstumsstörung der Kinder objektivierbar 57. Die selteneren neuronopathischen Verlaufsformen des M. Gaucher umfassen folgende Symptome: • Horizontale supranukleäre Blickparese
• Progressive myoklonische Epilepsie Zur Diagnosestellung einer neurologischen Mitbeteiligung im Rahmen des M. Gaucher sollte von einem erfahrenen Neurologen oder Neuropädiater eine ausführliche klinische Untersuchung mit Augenbewegungsanalyse zum Ausschluss einer okulomotorischen Apraxie vorgenommen werden. Im Idealfall erfolgt eine Elektrookulografie und zusätzlich die Durchführung eines initialen Schädel-MRT, EEG, AEP (akustisch evozierte Potentiale) sowie eine ausführliche Psychometrie. 2.8 Tabellarische Übersicht der Diagnostik nach Verlaufsform (für alle Altersgruppen) Tabelle 1: Diagnostik Nicht
• Klinik und Labor (inklusive Blutbild, klinische Chemie inkl.
neuronopathischer
Transaminasen, Nierenfunktion, Blutgasanalyse,
• Messung der Glukocerebrosidase in Leukozyten (oder
• Bestimmung der ursächlichen Mutation im Gen
• Sonographie mit Bestimmung von Leber- und Milzgröße
• MRT der unteren Extremitäten oder der LWS, bzw. anderer
• Bei Verdacht, Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie
neuronopathische
• EEG, ggf. akustisch evozierte Potentiale (AEPs)
Chronisch neurono- Zusätzliche Untersuchungen pathische Form
• Untersuchung der Augenbewegungen zur Verifizierung einer
• MRT, EEG, AEP, Neuropsychologische Untersuchung
3 Therapie
3.1 Therapieziele
Die Ziele der Therapie beim M. Gaucher sind • Normalisierung der geistigen und körperlichen Entwicklung bei Kindern
• Verhinderung von Knochenkomplikationen
Organmanifestationen (z. B. Lunge, Auge)
• Normalisierung des Blutbilds und Vermeidung von Blutungen
3.2 Enzymersatztherapie
3.2.1 Nicht-neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 1) Seit 1991 steht mit der intravenösen Gabe der modifizierten Glukozerebrosidase eine wirksame Therapie des M. Gaucher zur Verfügung. Nach einigen Jahren wurde das zuvor aus menschlicher Plazenta gewonnene Präparat Alglucerase (Ceredase®) durch ein gentechnisch hergestelltes Enzym (Imiglucerase, Cerezyme®) ersetzt. Das rekombinante Enzym ist genauso wirksam und verträglich wie das Plazentaenzym 43 und hat den Vorteil, dass das durch die Plazentapräparation theoretisch mögliche Restrisiko einer Infektion entfällt und gleichzeitig weltweit genügend Enzym für alle Gaucher-Patienten zur Verfügung steht. Alglucerase wird heute nicht mehr eingesetzt. Die meisten Patienten berichten schon nach wenigen Behandlungswochen über eine gesteigerte Leistungsfähigkeit; fast alle Patienten zeigen sechs Monate nach Therapiebeginn deutliche Verbesserungen der hämatologischen Parameter, die sich nach 12 bis 18 Monaten bei der Mehrzahl der Patienten normalisieren. Nach vier bis sechs Monaten wird außerdem bei vielen Patienten eine Reduktion von Leber- und Milzgröße beobachtet. Bei denjenigen Patienten, die mehr als zwei Jahre mit einer ausreichenden Dosis behandelt worden sind, hat die Leber oft wieder ihre normale Größe erreicht 72. Bei einigen Patienten mit massiver Splenomegalie ist jedoch auch nach jahrelanger Therapie keine komplette Normalisierung des Organvolumens zu erreichen, was möglicherweise auf eine starke Fibrosierung zurückzuführen ist. Bei Kindern ist der Verlauf des M. Gaucher oft mit einer erheblichen Wachstumsstörung vergesellschaftet, die nach einer adäquaten Enzymersatztherapie meist rasch und eindrucksvoll rückläufig ist, sodass die Patienten in der Folge oft einen deutlichen Wachstumsschub erfahren. Das Skelettröntgenbild zeigt bei den meisten Patienten nach 12 bis 18 Monaten weiterhin Gaucher-typische Knochenveränderungen. In der Regel dauert es zwei bis drei Jahre, bis sich dokumentierbare Verbesserungen der Knochenstruktur im MR nachweisen lassen 92. Ein Beginn der Rekonversion des Fettmarks ist nach etwa einem Jahr zu erwarten 85, 88.
Nach weitgehendem Abbau der gespeicherten Glukocerebroside und entsprechender Verbesserung der klinischen Komplikationen kann die Enzymdosis bei den meisten Patienten reduziert werden. Erfahrungsgemäß sprechen jüngere Patienten mit mildem Knochenbefall am besten auf die Therapie an. Die schlechteste und langsamste Verbesserung findet man bei starkem Knochenbefall. 3.2.2 Akut neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 2)
Diese Verlaufsform ist trotz Enzymersatztherapie rasch progredient und letal. Eine Enzymersatztherapie kann allenfalls zur Milderung von Organomegalie und Blutbildveränderungen erwogen werden, sie ändert an den neurologischen Komplikationen und am frühen letalen Ausgang aber nichts 90. Eine Zulassung der Enzym-Therapie bei Kindern mit akut neuronopathischem Verlauf des M. Gaucher besteht nicht. 3.2.3 Chronisch neuronopathischer Verlauf (vormals Typ 3)
Morbidität und Mortalität der Erkrankung sind bei Patienten mit einer chronischen neuronopathischen Verlaufsform des M. Gaucher vor allem durch die hämatologischen, viszeralen und ossären Symptome bestimmt 31. Eine Enzymersatztherapie mit Imiglucerase führt zu einer gesicherten Besserung dieser extra-neurologischen Komplikationen 31, 101. Die europäischen Zulassungsbehörden haben aus diesem Grund die Indikationsstellung für Imiglucerase erweitert. Seit 2003 ist die Enzymersatztherapie zur Behandlung der nicht-neurologischen Symptome auch bei der chronisch-neuronopathischen Verlaufsform zugelassen. Da kontrollierte Studien fehlen, kann die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie auf die neurologischen Symptome bisher nicht abschließend beurteilt werden. Kinder mit chronisch-neuronopathischem Krankheitsverlauf sollten deshalb in pädiatrischen Gaucher-Spezialzentren nach wissenschaftlich definiertem Beobachtungsprotokoll kontrolliert und/oder behandelt werden. 3.2.4 Dosisfindung
In den ersten klinischen Studien in den USA wurde nach pharmakokinetischen Studien eine Dosierung von 60 E pro kg Körpergewicht pro Woche bzw. alle zwei Wochen verwendet 10. In einigen nachfolgenden Studien reduzierten andere Gruppen die Dosis auf 15 bis 30 E/kg KG/Monat (als i.v. Infusion über zwei Stunden), wobei die niedrigeren Dosierungen zum Teil in kürzeren Intervallen gegeben wurden
12, 49; für das letztere Design einer „Low Dose-High Frequency“-Therapie fand sich aber in einer kontrollierten Studie kein Vorteil 111. Die Dosis von 60 E/kg KG (alle zwei Wochen i.v.) führt bei allen Patienten zur Besserung der Organomegalie und der Blutbildveränderungen. Die Therapieerfolge konnten in einer neueren Publikation an weit über 1000 Patienten bestätigt werden
106. Auch mit einer niedrigen Enzymdosis war bei manchen Patienten eine Verbesserung der hämatologischen Parameter und der Organomegalie zu erreichen, bei vielen Patienten musste jedoch die Dosis schrittweise erhöht werden, um einen messbaren Therapieerfolg zu erreichen. In den meisten Publikationen zur Therapie mit niedrigen
Enzymdosierungen wurden allerdings keine Untersuchungen zur Knochensymptomatik und zu den Knochenkomplikationen durchgeführt. Fallberichte beschreiben, dass es bei einigen Patienten unter einer niedrigen Dosis oder unter der „Low Dose-High Frequency“-Therapie zu Knochenkrisen, -nekrosen und - frakturen gekommen ist, so dass die Dosis dann erhöht werden musste 54. Die meisten Untersuchungen mit niedrigen Enzymdosierungen wurden von einer israelischen oder einer holländischen Gruppe (oder beiden Gruppen gemeinsam) publiziert 49, 110. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in den Studien aus Israel überdurchschnittlich viele Patienten mit dem Genotyp N370S, also einem leichten Verlauf eingeschlossen sind 42, so dass Rückschlüsse auf Populationen mit anderen Genotypen und einem schwereren Verlauf problematisch sind. Zudem existieren zu den Patienten aus den Niederlanden keine Langzeitstudien mit niedrigen Dosierungen. Höhere Dosierungen (60 E/kg KG alle zwei Wochen intravenös) führen zu einer rascheren Verbesserung der Knochenbefunde als niedrigere Dosierungen (20 IE/kg KG alle zwei Wochen intravenös). Es hat sich deshalb bewährt, die Dosierung an das Ausmaß der Knochenveränderungen anzupassen 74, 85, 88, 86. Verlaufsmessungen der Chitotriosidase belegen, dass bei jedem Patienten eine gewisse Mindestmenge an Enzym pro Zeiteinheit gegeben werden muss, um die gespeicherten Glukozerebroside abzubauen. Bei einer zu geringen Dosis muss sehr lange ohne Dosisreduktion behandelt werden, um die Glukocerebroside abzubauen, so dass während dieser Zeit das Risiko für die Entwicklung weiterer Komplikationen fortbesteht. Zudem reichen bei einigen Patienten geringe Dosierungen gar nicht aus, um eine adäquate Verringerung der Speichersubstanz zu erreichen. Es ist deshalb sinnvoller, mit einer mittleren oder hohen Enzymdosis zu beginnen (Initialtherapie), um diese nach klinischer Besserung und Absinken der Chitotriosidase zu reduzieren (Erhaltungstherapie). Achtzig Prozent aller im Gaucher-Register erfassten Patienten aus den USA haben die Enzymersatztherapie mit einer Dosierung im Bereich zwischen 30 und 60 E/kg KG/2 Wochen begonnen 21, 2. In den großen deutschen Zentren gelten bei Erwachsenen seit mehreren Jahren folgende Empfehlungen, die sich bestätigt haben 74, 76: • Eine hohe Dosis (60 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten diejenigen Patienten, die sowohl einen schweren Skelettbefall und/oder Skelettkomplikationen als auch massive Hepatosplenomegalie und Panzytopenie aufweisen; auch bei pulmonaler Hypertonie wird eine hohe Dosis empfohlen, da das Enzym möglicherweise etwas weniger wirksam das Lungengewebe erreicht als andere Organe 69. Auch bei selteneren Komplikationen etwa mit Sehbehinderungen durch Augenbefall sollte mit hohen Dosierungen begonnen werden 104. • mittlere Dosierungen (30 bis 40 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten Patienten mit deutlicher Hepatosplenomegalie/ Panzytopenie und weniger schwerem Skelettbefall ohne Knochenkomplikationen (Knochenkrisen, pathologische Frakturen, Osteonekrosen).
• eine niedrige Dosis (20 E/kg KG/zwei Wochen) erhalten Patienten, die eine Hepatosplenomegalie mit Zeichen des Hypersplenismus, aber keinen wesentlichen Knochenmark- und Skelettbefall und keine Knochenkomplikationen aufweisen. Sollte es bei Dosierungen unter 60 E/kg KG (alle zwei Wochen i.v.) nach sechs Monaten nicht zur Besserung der Komplikationen und Beschwerden kommen, sollte die Dosis stufenweise um 20 E bis auf 60 E/kg KG/zwei Wochen erhöht werden. Gleiches gilt, wenn Patienten mit erheblichen Knochenveränderungen unter einer Therapie mit 60 E/kg alle zwei Wochen nicht ausreichend ansprechen; auch hier sollte eine stufenweise Dosiserhöhung für sechs bis zwölf Monate in Erwägung gezogen werden. Die Manifestation des M. Gaucher im Kindesalter ist zumeist mit einem schweren Krankheitsverlauf und vor allem mit Knochenkomplikationen und Wachstumsretardierung vergesellschaftet. Ein früher Beginn der Enzymersatztherapie sowie eine optimale Dosierung verhindern Komplikationen, führen zu einer nahezu unbehinderten, kindlichen Entwicklung und unbeeinträchtigten Lebensqualität 6, 39, 58. Bei Kindern beträgt die empfohlene Dosis zur Initialtherapie 60 E/kg KG alle zwei Wochen intravenös. Ist es zu einer Korrektur der beschriebenen Wachstumsretardierung und zum Rückgang der weiteren klinischen Symptomatik gekommen, kann die Dosis trotz Zunahme des Körpergewichts beibehalten werden. In der Erhaltungstherapie kann die Dosis bei Kindern erheblich variieren. Besonderes Augenmerk ist im Verlauf auf Knochensymptome, Wachstumsretardierung und andere Krankheitssymptome zu richten, um gegebenenfalls rechtzeitig eine wieder erforderliche Anpassung der Dosis vornehmen zu können 11, 7. Gelegentlich wird im Kindesalter eine frühe Krankheitsmanifestation mit pulmonaler Beteiligung beobachtet. Diese Kinder benötigen zumeist eine unveränderte Dosierung mit 60 E/kg um die systemische Manifestation zu kontrollieren. Das Enzym Imiglucerase sollte als intravenöse Infusion über einen etwa zweistündigen Zeitraum alle 14 Tage verabreicht werden. Die chronisch-neuronopathische Verlaufsform geht in aller Regel mit einer ausgeprägten Hepatosplenomegalie, schwerem Knochenbefall und häufig auch einer Lungenbeteiligung einher und sollte schon deshalb mit einer Dosis von mindestens 60 E/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt werden 101. In einer prospektiven 4-Jahres Studie zeigte sich, dass chronisch-neuronopathische Verlaufsformen, die hoch-dosiert behandelt werden (> 60 E/kg) ein besseres klinisches Ergebnis aufweisen als solche, die mit weniger als 60 E/kg therapiert werden (Rolfs et al., in press). Die „European Working Group of Gaucher Disease“ empfiehlt, Kinder mit chronisch- neuronopathischer Verlaufsform des M. Gaucher mit einer Dosis von 100 bis 120 E/kg Körpergewicht zu behandeln 101. Im Einzelfall sollte zu Krankheitsbeginn die Wirksamkeit der hohen Dosierung belegt werden. Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen zur Enzymersatztherapie
Dosierungsempfehlung Indikation Initialtherapie 100 - 120 E/kg KG alle 2 Wochen i.v.
• kleinere Kinder mit chronisch-neuronopathischer
Verlaufsform in den Anfangsstadien der Erkrankung (unter Beratung durch Expertenzentren)
• Erwachsene mit chronisch-neuronopathischem
• schwerer Skelettbefall sowie massive Hepato-/
• pulmonale Hypertonie oder andere schwere
Komplikationen (z.B. Augenbefall mit Sehstörungen)
• klinische Manifestation vor dem 10. Lebensjahr
• deutlichere Hepatosplenomegalie/Panzytopenie
und weniger schwerer Skelettbefall ohne Knochenkomplikationen
• Hepatosplenomegalie mit Hypersplenismus
Dosisanpassung Stufenweise Dosiserhöhung um 20 E/kg
• fehlende Besserung bei Dosierungen unter 60
IE/kg KG (alle 2 Wochen i.v.) nach 6 Monaten
• nach 12 Monaten ohne schwere Knochen-
probleme und mit deutlicher Besserung von hämatologischen Veränderungen und Hepatosplenomegalie
• bei schweren Knochenkomplikationen erst nach
3-4 Jahren oder noch später, wenn eine Besserung in bildgebenden Verfahren weitere Knochenkomplikationen ausschließt
• Indirekt durch Gewichtszunahme, wenn es zur
Wachstumsnormalisierung und Besserung der anderen Komplikationen gekommen ist
Erhaltungstherapie 15-60 E/kg KG alle 2 Wochen i.v. als
• Dauerhafte Dosis, um die Wiederbeladung mit
3.2.5 Therapiemonitoring
Ein sorgfältiges Monitoring der Enzymersatztherapie ist wichtig, um die richtige Dosis für den individuellen Patienten zu finden. Dies ist erforderlich, um die Patienten nicht durch eine zu niedrige Dosis zu gefährden und Kosten für eine unnötig hohe Dosis zu reduzieren. Die initial notwendige Dosis und die langfristig erforderliche Dosis können individuell unterschiedlich sein, so dass die hier gegebenen Therapie- und Dosisempfehlungen durch ein sorgfältiges Therapiemonitoring stets beim einzelnen Patienten überprüft werden müssen. Es ist dringend zu empfehlen, eine routinemäßige mindestens jährliche, besser halbjährliche Vorstellung der Patienten in einem Gaucher-Expertenzentrum vorzunehmen.
Im Vordergrund der Therapieüberwachung stehen die Symptome des Patienten und die klinischen Befunde (Tabelle 3). Die Messung der Chitotriosidase ist gut geeignet, um den Erfolg der Therapie zu überwachen, da die Höhe dieses Enzyms in Verlaufsuntersuchungen die Gesamtmenge der im Körper gespeicherten Glukozerebroside gut widerspiegelt 52. Wird die Therapie bei erwachsenen Patienten und einem weniger schweren klinischen Bild mit Dosierungen unter 60 E/kg KG alle zwei Wochen i.v. begonnen, sollte es nach sechs Monaten zur Besserung der Beschwerden und Komplikationen (hämatologische Befunde, Leber- und Milzgröße, Knochenschmerzen und Leistungsfähigkeit) kommen. Ist keine klinische Besserung zu sehen, sollte die Dosis stufenweise um 20 E/kg KG erhöht werden. Ist bei Patienten ohne schwere Knochenprobleme nach zwölf Monaten unter initial höher dosierter Therapie eine deutliche Besserung oder Normalisierung (zum Beispiel von hämatologischen Veränderungen und Hepatosplenomegalie) zu sehen, kann eine stufenweise Dosisreduktion um 10 bis 20 E/kg KG erfolgen. Bei schwerem Knochenbefall und/oder Knochenkomplikationen sollte die Dosisreduktion erst dann erfolgen, wenn eine Besserung durch bildgebende Verfahren belegt ist und weder Spontanfrakturen noch Knochenkrisen oder Knochennekrosen mehr drohen. In der Regel muss bei Patienten mit schwerer Skelettbeteiligung die Dosis von 60 E/kg KG alle zwei Wochen intravenös mindestens drei bis vier Jahre lang verabreicht werden. Gerade bei schwerem Knochenbefall muss in Einzelfällen noch wesentlich länger mit einer Dosis von 60 E/kg KG alle zwei Wochen behandelt werden. Als Standard-Verfahren zur Evaluierung der Skelett-Manifestation bei M. Gaucher vor und während der Enzymersatztherapie gilt die MRT 92, 61, 85, 86, 88. Bei Kindern mit oft ausgeprägter Wachstumsretardierung wird in der Regel initial eine Dosis von 60 E/kg KG alle zwei Wochen i.v. empfohlen. In den ersten zwölf Monaten der Therapie kommt es oft zu einem starken Wachstumsschub und einer klinischen Besserung der anderen Beschwerden und Befunde, so dass eine allmähliche, stufenweise Dosisreduktion um je 10 bis 20 E/kg in Betracht gezogen werden kann. Angesichts des Wachstums im Kindesalter muss hier besonders auf eine regelmäßige Anpassung der Dosis an das steigende Körpergewicht geachtet werden. Neben den bei Erwachsenen beschriebenen Erwägungen zum Monitoring bei Dosisreduktion stehen bei Kindern die (Wachstums-)Entwicklung und die Beschwerdesymptomatik im Vordergrund. Die Messung der Chitotriosidase ist besonders gut geeignet, um den Erfolg der Therapie zu überwachen. Ein Wiederansteigen der Chitotriosidasewerte nach Dosisreduktion geht häufig der klinischen Verschlechterung voraus und muss deshalb Anlass sein, eine Dosiserhöhung zu erwägen. Normalwerte für die Chitotriosidase werden auch nach langjähriger Therapie nicht immer erreicht. Für das Monitoring der Knochenbefunde wird die kernspintomografische Bestimmung der Veränderungen an den unteren Extremitäten oder an der LWS empfohlen. Die erste Verlaufskontrolle unter Enzymersatztherapie sollte nach 12 Monaten erfolgen. Die Bildanalyse der T1- gewichteten Sequenzen beinhaltet einen sichtbaren Signalintensitätsanstieg des Knochenmarkes in der Verlaufsuntersuchung im Vergleich zur Erstuntersuchung. Ein sichtbarer Anstieg des Knochenmarksignales in der Verlaufsuntersuchung wird als Ansprechen auf die Enzymersatztherapie
(Responder) im Sinne einer Rekonversion des Fettmarkes gewertet, eine gleich bleibende Signalintensität als fehlendes Ansprechen (Non-Responder) 85-88. Die Verlaufskontrollen sollten an einem Expertenzentrum durchgeführt werden. Ggf. ist eine Zweitbefundung auswärtig durchgeführter Verlaufskontrollen durch ein erfahrenes Zentrum anzustreben. Weitere MR-Verlaufskontrollen sollten alle 12 Monate für eine Dauer von 4-5 Jahren durchgeführt werden. Bei klinischen Beschwerden oder Verschlechterung der Knochenschmerzen 105 sind zusätzliche MR-Untersuchungen anderer Skelettabschnitte indiziert. Die Computertomografie sowie die DEXA sind generell für die Untersuchung des Knochenbefalls weder als Statuserhebung noch als Verlaufskontrolle indiziert. Bei ausgeprägter Osteopenie kann eine DEXA zur Verlaufsbeobachtung durchgeführt werden. Zur Dokumentation und Verlaufsbeurteilung der Hepatosplenomegalie ist eine abdominelle Sonografie durchzuführen 83. Die genaueste Bestimmung der Organgrößen von Leber und Milz lässt sich durch die MRT durchführen 75. Die CT ist aus strahlenhygienischen Gründen für diese Fragestellung obsolet. Eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen ist nur bei besonderer Indikation für das Monitoring erforderlich. Zur Verlaufskontrolle einer pulmonalen Hypertonie können echokardiografische Untersuchung, geschwindigkeitscodierte MR-Flussmessung der pulmonalen Gefäßstrombahn 71 sowie eine Rechtsherzkatheteruntersuchung hilfreich sein. Das Monitoring der neurologischen Komplikationen umfasst im ersten Jahr eine klinische Untersuchung in dreimonatigen Abständen, ab dem zweiten Jahr alle sechs Monate. Ebenfalls in sechsmonatigen Abständen sind die Untersuchungen der Okulomotorik vorzunehmen; alle zwölf Monate sollten AEP und eine Psychometrie vorgenommen werden. MRT und EEG sind im Verlauf nur nach klinischer Notwendigkeit erforderlich. Therapiepausen sollten erst nach dem Rückgang der klinischen Probleme und der Chitotriosidase sowie klinischer Stabilisierung in Erwägung gezogen werden. Kürzere Pausen, etwa für einen Urlaub von vier Wochen, sind dann meist unproblematisch; längere Pausen führen aber fast regelhaft zu einer Wiederbeladung des Körpers mit Glukozerebrosiden und damit zum erneuten Risiko von klinischen Komplikationen 105.
Tabelle 3: Therapiemonitoring Nicht neuronopathischer Verlauf Initiales Monitoring
• alle 3 Monate: Klinik, Sonografie und Routinelabor (inklusive
Blutbild, Leberfunktionswerten, Transaminasen)
• bei Knochenveränderungen alle 12 bis18 Monate: MRT
• bei Kindern alle 3 Monate: Wachstumsbestimmung
bei Dosisveränderung • zusätzlich zu den sonst üblichen Parametern Messung der
Chitotriosidase vor jeder Umstellung der Dosis und bei schweren Knochenveränderungen MRT
• alle 6 Monate: Klinik, Sonografie und Routinelabor (inklusive
Blutbild, Leberfunktionswerten, Transaminasen)
• alle 24 Monate oder bei Problemen zusätzlich: Chitotriosidase
• alle 3 bis 4 Jahre: MRT (bei Knochenveränderungen)
Chronisch neuronopathische Form Verlaufsunter-
• alle 12 Monate neurologische Untersuchung inkl. der
• EEG im Falle des Auftretens von epileptischen Anfällen, alle
3.2.6 Nebenwirkungen der Enzymersatztherapie Die Enzymersatztherapie ist sicher und hat nur sehr selten Nebenwirkungen. Als einzige schwerwiegende Nebenwirkung wurde bisher in einem Kollektiv von 150 Gaucher-Patienten eine anaphylaktische Reaktion auf Imiglucerase bei einem Kind beobachtet 106. Anzeichen einer Überempfindlichkeit wurden bei etwa 3% der Patienten beobachtet. Nur wenige Patienten entwickeln neutralisierende Antikörper gegen die Glukozerebrosidase; noch seltener ist das Auftreten dieser Antikörper mit einer verminderten klinischen Wirksamkeit verbunden 89. In der klinischen Routine sind deshalb regelmäßige Antikörperbestimmungen nicht notwendig. Viele Patienten nehmen unter der Therapie zu. In der Regel liegt der Gewichtszuwachs bei 2 bis 5 kg 50. Man sollte daher vor Beginn und im Verlauf der Therapie das Gewicht messen. 3.3 Substratreduktion
Ein anderer therapeutischer Ansatz zur Behandlung des M. Gaucher geht von der Überlegung aus, die Synthese der Speichersubstanz durch Inhibitoren partiell zu hemmen (Substratreduktion). Es sind zwei Substanz-Klassen bekannt, die in der Lage sind, das Enzym Glykosyltransferase, welches den ersten Schritt der Glykosphingolipid-Synthese katalysiert zu hemmen: PDMP (1-Phenyl-2- Decanoylamino-3-Morpholino-1-Propanol) und N-alkylierte Imino-Zucker-Analoge (z.B. N-Butyl-Deoxyglukonojirimycin und N-Butyl-Deoxygalaktonojirimycin). Nur die Substanz N-Butyl-Deoxyglukonojirimycin, auch als N-butyl-Deoxynojirimycin, OGT 918, oder mit dem INN als Miglustat bezeichnet, fand Eingang in klinische Studien.
Informationen über das Nebenwirkungsspektrum der Substanz sind abgesehen vom Einsatz bei M. Gaucher auch bereits aus älteren Studien zum Einsatz als potentielles Virustatikum bekannt. In einer klinischen Studie wurden daher Patienten, die mit dem HIV-Virus infiziert waren, über sechs Monate mit N-Butyl-Deoxynojirimycin (in Kombination mit Zidovudin) behandelt, und zwar in einer Dosis bis zu 1000 mg pro Tag. Die Kombinations-Therapie zeigte keine Überlegenheit gegenüber der Behandlung mit Zidovudin allein, als Nebenwirkungen wurden vor allem Durchfall und Gewichtsverlust angegeben 33. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer von Thierney und Mitarbeitern durchgeführten Studie erzielt, in der N-Butyl-Deoxygalaktonojirimycin in steigender Dosierung (von 8 mg/kg/Tag bis zu 64 mg/kg/Tag) angewandt wurde 100, auch hier standen die gastrointestinalen Störungen im Vordergrund der Nebenwirkungen. Über die erste klinische Studie mit Miglustat bei M. Gaucher berichteten Cox und Mitarbeiter: 28 Probanden nahmen ein Jahr lang die Substanz oral ein, die Dosis betrug 100 mg dreimal täglich. Nach einem Versuchszeitraum von einem Jahr war ein signifikanter Rückgang der Leber- und Milzgröße zu verzeichnen, die hämatologischen Parameter besserten sich jedoch nur geringfügig 27. In 79% der Fälle traten bereits kurz nach Einleitung der Behandlung Durchfälle auf. Sechs Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus, vor allem wegen starker gastrointestinaler Beschwerden. Eine weitere Studie an 18 Patienten belegte, dass unter der niedrigen Dosis von 3 x 50 mg Miglustat pro Tag keine signifikante Besserung der hämatologischen Parameter erzielt werden konnte, erst unter der Dosis von 3 x 100 mg kam es zu einem leichten, aber statistisch nicht signifikanten Anstieg der Thrombozyten 47. Die Effektivität einer Kombination von Miglustat mit einer Enzymersatz-Therapie wurde in einer Untersuchung an insgesamt 26 Patienten überprüft 109. Alle Patienten waren bereits seit mindestens zwei Jahren mit Imiglucerase behandelt worden. Drei Gruppen wurden gebildet:
• Wechsel auf Miglustat (3 x 100 mg pro Tag)
• Fortsetzung der Enzymersatztherapie allein
• Kombination von Miglustat mit Enzymersatztherapie
In der Gruppe, die - nach einer zweijährigen Vorbehandlung mit Enzymersatztherapie - für sechs Monate nur mit Miglustat behandelt wurde, kam es zu einem signifikanten Abfall der Thrombozyten, die Aktivität der Chitotriosidase stieg an. Leber- und Milz-Volumen nahmen geringfügig ab. Neben den gastrointestinalen Beschwerden, die häufig von einem Gewichtsverlust begleitet waren, trat bei etwa einem Drittel der mit Miglustat behandelten Patienten ein Tremor auf. Weitere Nebenwirkungen waren Gedächtnisstörungen und eine periphere Neuropathie, die sich als Parästhesien und brennende Schmerzen bemerkbar machte. Dabei ist der Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Polyneuropathien und der Behandlung mit Miglustat unsicher, da die Dokumentation der elektrophysiologischen Parameter für eine Polyneuropathie nur unzureichend erfolgte. Kinder oder Patienten mit einer neuronopathischen Form des M. Gaucher wurden bisher nicht mit Miglustat behandelt.
Auf Grund der vorliegenden Studienergebnisse wurde Miglustat (Zavesca®) 2002 von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMEA) „für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form der Gaucher-Krankheit des Typs 1“ zugelassen. Miglustat darf dabei „nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt“ 1. Folgende weitere Einschränkungen wurden von der Zulassungsbehörde auferlegt: Miglustat sollte nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewandt werden. Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Die Substanz darf nicht während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewandt werden. In präklinischen Experimenten an Ratten wurde nachgewiesen, dass die Substanz einen negativen Effekt auf die Spermatogenese hat; daher sollten nicht nur Frauen, sondern auch Männer während der Therapie mit Miglustat kontrazeptive Maßnahmen treffen. Da noch keine Daten zur Wirkung von Miglustat auf Knochenveränderungen vorliegen, sollten Patienten mit Skelettbefall oder Knochenkomplikationen nicht mit Miglustat behandelt werden. Unter der Behandlung mit Miglustat sollten (zusätzlich zu den bei M. Gaucher allgemein erforderlichen Kontrollen) die kognitiven Funktionen vor und unter Therapie geprüft werden, ebenso sind Untersuchungen auf das Vorliegen einer Neuropathie erforderlich. Regelmäßige Gewichtskontrollen sind zu empfehlen. 3.4 Begleitende Therapie Bis 1991 beschränkte sich die Therapie des M. Gaucher lediglich auf symptomatische Maßnahmen. Vereinzelt wurde in früheren Jahren bei besonders schwer betroffenen Patienten eine Leber- oder Knochenmarktransplantation 95, 97 durchgeführt, wofür sich heute jedoch – bei ausreichend früher Therapie – aufgrund der negativen Nutzen-Risiko-Analyse in der Regel keine Indikation mehr ergibt. Bei ausgeprägtem Hypersplenismus mit starker Blutungsneigung infolge der Thrombozytopenie musste vor 1991 eine Splenektomie durchgeführt werden. Dies kann in wenigen Einzelfällen noch dann erwogen werden, wenn unter allen Umständen eine rasche Verbesserung des Knochenbefalls erzielt werden soll. Vorläufige Untersuchungen deuten darauf hin, dass die stark vergrößerte Milz zu einer verzögerten Wirkung der Enzymersatztherapie im Knochen führen kann. Die Knochenkomplikationen (Frakturen, Hüftkopfnekrose, usw.) erfordern intensive orthopädische Maßnahmen. Zerstörte Gelenke, insbesondere Hüften, erfordern auch heute noch häufig eines Gelenkersatz, insbesondere wenn die Enzymersatztherapie zu spät begonnen wurde. Es ist empfehlenswert, durch eine ausreichend hohe und lange applizierte Enzymersatztherapie zunächst eine Verbesserung der Knochenstruktur zu erreichen und danach prothetische und rekonstruktive Maßnahmen durchzuführen. Unterstützend kann im Erwachsenenalter bei starkem Knochenbefall der Einsatz von Osteoklastenhemmstoffen (zum Beispiel Pamidronat oder Alendronat) erwogen werden 78, 24. Außerdem wird eine intensive physikalische Therapie mit leichter körperlicher Belastung empfohlen. Die bei den neuronopathischen Verlaufsformen häufig auftretenden myoklonisch-epileptischen Anfälle lassen sich am ehesten mit Clonazepam, Piracetam und Levetiracetam therapieren.
Splenektomierte oder autosplenektomierte Patienten (Nachweis von Howell-Jolly- Körperchen im manuellen Differentialblutbild) müssen gegen Pneumokokken und Hämophilus influenzae geimpft werden. Es ist empfehlenswert, Gaucher-Patienten mit einem Notfallausweis auszustatten, der wesentliche Informationen zum Krankheitsbild enthält und die Kontaktaufnahme mit einem Referenzzentrum erleichtert. 4 Literatur:
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5 Anhang:
5.1 Abkürzungen
AEP
dual energy X-ray absorptiometry = Doppelröntgen-Absorptiometrie
Non-proprietary Name = Wirkstoffbezeichnung
Magnetresonanztomografie = Kernspintomografie
5.2 Wichtige Adressen und Websites:
Patientenselbsthilfegruppe Gaucher Gesellschaft Deutschland e.V. Selbsthilfeorganisation www.ggd-ev.de Gaucher-Register www.lsdregistry.net/gaucherregistry 6 Verfahren Konsensbildung
Konsensfindung: Nominaler Gruppenprozess am 27. November 2003 in Frankfurt und 26.Januar in Düsseldorf. Abschließende Telefonkonferenz am 4.Mai 2004. Vorgehen zur Konsensfindung:
• Vorab Verschicken von Fragen an die Teilnehmer
und Zuordnung von federführenden Verantwortlichen
• Sammeln von Kommentaren aller Teilnehmer
• Diskussion des Entwurfs im gesamten Plenum
• Verschicken des korrigierten Manuskripts an alle Teilnehmer
• Vorlage bei 8 Behandlern von Patienten mit M. Gaucher als unabhängige
Gutachter und Bearbeitung der Kommentare durch die Expertengruppe
• Abschließende Verabschiedung des Texts in Telefonkonferenz
• Vorlage bei der jeweiligen Kommission für Leitlinien der APS, Deutschen
Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.
Expertengruppe:
• Prof. Dr. med. Michael Beck, Kinderklinik der Universität Mainz;
• Prof. Dr. med. Stephan vom Dahl, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
und Infektiologie, Universitätsklinikum der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf;
• Dr. med. Eugen Mengel, Kinderklinik der Universität Mainz;
• Prof. Dr. med. Claus Niederau, St. Josefs-Hospital Oberhausen;
• PD Dr. med. Ludger Poll, Institut für Diagnostische Radiologie,
Universitätsklinikum der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf;
• Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Klinik für Neurologie, Universität Rostock.
Federführend: Prof. Dr. Michael Beck Kinderklinik der Universität Mainz Langenbeckstraße 1 D-55131 Mainz 06131/ 17 - 23 98 (27 81) Beck@kinder.klinik.uni-mainz.de
Die Erstellung der Leitlinien wurde freundlicherweise finanziell unterstützt von der Firma Genzyme GmbH, Neu Isenburg. Organisatorisch wurde die Expertengruppe von Thomson Physicians World GmbH, Mannheim unterstützt. Themen und Inhalte der Leitlinien wurden hierdurch in keiner Weise beeinflusst. Dies wurde von allen Experten durch eine „Erklärung der Unabhängigkeit“ bestätigt.
Erstellungsdatum: Überprüfung geplant:
DISTRICTWISE DETAILS OF WORKDONE OF JAMMU DIVISION (DRUG SIDE) FOR THE MONTH OF DECEMBER, 2013 Achivements Doda / Kishtwar Udhampur a. Sales Establishmentsb. Manufacturing UnitsAmount of License Fee deposited in the Treasury 2,37,700 4,38,966 No of premises existing at the end of the Month c. Manufacturing Units(Allopathic + Ayurvedic) (including Loan licensee) , Blood Banks &
1.3 Klinik und Klassifikation