Acta medica 48-3.qxd

Lara Aguilar-Morales 1, Carolina Soley-Gutiérrez 1, Adriano Arguedas-Mohs 1,2.
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Debido a que la otitis media aguda, es la primera causa de uso de antibióticos en la edad pediátrica, es importante lograr una utilización adecuada y racional de los antibióticos en estaspatologías, siendo imprescindible que antes de iniciar un tratamiento antimicrobiano se haga unbuen diagnóstico clínico y se conozca el patrón microbiológico y de susceptibilidad antimicro-biana prevaleciente. La presente revisión incorpora conceptos novedosos para seleccionar laterapia antimicrobiana en niños con otitis media, tomando en cuenta principios farmacocinéti-cos y farmacodinámicos aplicados a conceptos microbiológicos. Estos nuevos conceptos hanrevolucionado el tratamiento de diversos procesos infecciosos en pediatría y superan los crite-rios, un poco más simples, en los que se define únicamente si una bacteria es sensible oresistente a un determinado antibiótico, incorporando aspectos fundamentarles como lo son labiodisponibilidad, la penetración del antimicrobiano al oído medio, la dosis recomendada y losintervalos entre cada dosificación.
Descriptores: farmacocinética, farmacodinamia, otitis media, erradicación.
Key words: pharmacokinetic, pharmacodynamic, otitis media Recibido: 8 de noviembre de 2005
Aceptado: 28 de marzo de 2006
Abreviaturas: ABC, área bajola curva; CMI, concentración ____________________________________________________________________________ mínima inhibitoria; C max,.
Concentración máxima; CPM,concentración preventiva demutantes; EPA, efecto postan- Las infecciones respiratorias agudas constituyen la primera causa de consulta médica en la edad pediátrica y, dentro de ellas, la otitis media aguda (OMA) es la patología más común y la causa más frecuente de uso de antibióticos en la infancia. La enfermedad tiene su máxima incidencia entre los 6 y 9 meses de edad y se reporta que al año de edad, aproximadamente penicilina; PRSP S, pneumoniaeresistente a penicilina; PSSP S, el 75% de los niños ha sufrido al menos un episodio de OMA y el 15% ha presentado >_ 3 cilina; OMA, Otitis mediaaguda; Pd, farmacodinamia; Pk, Los gérmenes que con mayor frecuencia se aíslan del oído medio en niños con otitis media son el Streptococcus pneumoniae, el Haemophilus influenzae, la Moraxella catarrhalis y el de selección de mutantes.
Correspondencia: Streptococcus pyogenes. El patrón de resistencia antibiótica de estas bacterias varía según de la región geográfica, y es la base fundamental para establecer recomendaciones terapéuticas 5.
La acción de un antimicrobiano depende de múltiples factores, siendo los más importantes la acción antibacteriana específica (efecto bacteriostático o bactericida) y la sensibilidad del Apartado Postal 607-1150 LaUruca, San José, Costa Rica.
microorganismo a este antibiótico. También es importante conocer el proceso desde que se administra el antimicrobiano hasta que llega al tejido infectado (farmacocinética) y la acción del antibiótico en el sitio de infección (farmacodinamia) 6. Los descubrimientos en este campohan identificado puntos de corte que predicen la erradicación bacteriana, el éxito clínico e inclu- ISSN 0001-6002/2006/48/3/113-118Acta Médica Costarricense, 2006 so la prevención de selección de resistencia 7. El motivo de esta revisión es analizar la importancia tolerabilidad. En la década de los 80 la selección de clínica de los conceptos de farmacocinética y farmacodi- un tratamiento antimicrobiano se basaba en la necesidad namia en el tratamiento de la otitis media.
de proveer una adecuada cobertura contra cepas de H.
influenzae y M. catarrhalis productoras de β-lactamasas; Otitis media
sin embargo, en la actualidad la terapia empírica está dirigi- Actualmente la microbiología del oído medio de niños da a mantener la cobertura contra H. influenzae, pero a la costarricenses con otitis media demuestra que los gérmenes vez a utilizar antibióticos con actividad contra S. pneumo- que con mayor frecuencia producen infecciones en Costa niae y, en particular, contra cepas de S. pneumoniae no S. pneumoniae (49%), el H. influenzae (37%), el S. pyogenes (7%) y la M. catarrhalis (7%). El 7% y el En el caso de los antibióticos, tres son los principales 93% de los H. influenzae y de las M. catarrhalis, respecti- parámetros farmacodinámicos correlacionados con la efica- vamente, son cepas productoras de ß-lactamasas 8. cia terapéutica: el cociente inhibitorio (máxima concen- En términos generales, los episodios de OMA se curan tración alcanzada en sangre / CMI), el área bajo la curva espontáneamente; sin embargo, en el caso de OMA pro- (ABC) durante 24 horas / CMI y el tiempo durante el cual las concentraciones del antibiótico a nivel sérico y a nivel S. pneumoniae el porcentaje de resolución espontánea es de tan solo un 16%, lo cual complica la del sitio de infección superan la CMI del patógeno (T > decisión sobre iniciar o no tratamiento antibiótico y obliga al médico tratante a valorar con objetividad su utilización 9.
Numerosos estudios clínicos y experimentales sugieren Debido a la posible cura espontánea, recientemente la que alcanzar un óptimo cociente inhibitorio es esencial para Academia Americana de Pediatría emitió sus guías para el garantizar la eficacia de los aminoglucósidos y fluoro- manejo antimicrobiano en niños con otitis media, recomen- quinolonas, mientras que una elevada proporción del dando un tratamiento conservador, con analgésicos y sin ABC/CMI se correlaciona con la eficacia clínica de fluoro- antimicrobianos, en niños mayores de 24 meses de edad, sin quinolonas y azitromicina, y el T > CMI es el principal factores de riesgo y con una otitis media leve 11.
parámetro para antibióticos β lactámicos, eritromicina y El éxito de la terapia antimicrobiana se basa, en gran medida, en el uso de medicamentos con actividad invitro Desarrollo de resistencia a antibióticos
frente a los agentes infecciosos involucrados en la OMA.
La actividad antimicrobiana puede medirse de forma cuan- La farmacodinamia es una herramienta necesaria para titativa mediante la determinación de la concentración míni- valorar el potencial de los antimicrobianos en la selección ma inhibitoria (CMI) de los antibióticos frente a patógenos de resistencia antibiótica 14,15. Recientemente se ha intro- concretos. Sin embargo, desde la década de 1980 los ducido un concepto denominado concentración preventiva conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos han com- de mutantes (CPM), que se fundamenta en la concentración plementado los conocimientos existentes y han mejorado la de antibiótico capaz de prevenir que aparezca de una selección de tratamientos antibacterianos 7,13.
mutación de primer paso. De esta manera, los antibióticoscon baja CPM previenen la selección y diseminación de El concepto de farmacocinética es el que evalúa los procesos que determinan la concentración de un antimicro-biano versus su tiempo en el compartimiento central y en Este concepto complementa otros parámetros de activi- los tejidos, entendiendo que la concentración antimicro- dad antibacteriana, como la concentración inhibitoria míni- biana se alcanza a través de tres procesos: absorción, dis- ma (CIM), y nos da una idea no solo de la actividad del tribución y eliminación del fármaco. El conocer las carac- antibiótico, sino de su capacidad para mantenerse activo terísticas farmacocinéticas de un antibiótico permite deter-minar su vía de administración, dosificación y posibles Cuadro 1. Modelo farmacodinámico de
ajustes según las vías de eliminación. La farmacodinamia, distintos antimicrobianos 6
por otro lado, determina el efecto farmacológico y toxi-cológico del antimicrobiano de acuerdo a con su concen- tración en los tejidos y fluidos corporales, evaluando así el Penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, El objetivo primordial del tratamiento antibacteriano de Concentración máxima sobre la CMI (Cmáx/CMI) niños con otitis media es garantizar el éxito clínico con base Aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol en diversos aspectos fundamentales, como lo son: el espec-tro antibacteriano, las características farmacocinéticas y Área bajo la curva sobre la CMI (ABC/CMI) farmacodinámicas del medicamento, la erradicación bacte- Aminoglucósidos, quinolonas azitromicina, riana temprana del oído medio, la seguridad, el costo y la Tratamiento de niños con otitis media / Aguila-Morales, et al frente a diversos gérmenes durante períodos prolongados.
1. Antimicrobianos dependientes del tiempo Cuando se administra un antibiótico, sus concentraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar la concentración pico,después disminuyen de forma progresiva y la velocidad de En este modelo, la eficacia de los antimicrobianos disminución va a condicionar su vida media plasmática. En pertenecientes a este grupo se relaciona con el tiempo en el momento cuando las concentraciones plasmáticas son que la concentración plasmática o tisular del fármaco es muy similares a las CMI, se alcanza el punto crítico en el superior a la CMI. Diversos estudios han demostrado que que se pueden desarrollar resistencias 14, 16.
para estos antimicrobianos, una vez que se logran concen-traciones por encima de la CMI, se maximiza la capacidad El concepto en cuestión es una medida que no aplica de eliminación bacteriana y que esta aumenta discretamente para todos los antimicrobianos, como por ejemplo para hasta un límite sobre el cual no es posible obtener una macrólidos y β lactámicos, debido a que los mecanismos de mayor respuesta, a pesar de aumentar su concentración. La resistencia valorados invitro para estos antibióticos, no se mayor parte de los datos se originan de estudios en modelos relacionan con los observados invivo 14, 16. animales, sin embargo, en uno efectuado en niños con otitismedia, utilizando antibióticos La verdadera importancia de la CPM reside en la ven- (excepto azitromicina) y clotrimazol, se documentó entre tana de selección de mutantes (VSM), concepto en el que laCPM participa como límite superior del intervalo de con- un 80% y un 85% de eficacia clínica y microbiológica, centración dispuesto desde la CMI del microorganismo cuando la concentración del antimicrobiano era superior a la CMI por un tiempo mayor al 40% o 50% del intervalo El desarrollo de resistencia es una consecuencia entre dos dosis, de esos medicamentos 6, 9. inevitable de las estrategias de dosificación que sitúan lasconcentraciones del antimicrobiano dentro de la ventana de Existe evidencia clínica de que la actividad antibacte- selección. Al evitar terapias que en forma continuada se riana de los miembros de este grupo depende del tiempo sitúen dentro de la VSM, se podría minimizar el desarrollo de sobre la CMI; por ejemplo, se conoce que es posible alcan- resistencia 14. En el caso de los β lactámicos el periodo zar un efecto bacteriostático cuando el T > CMI es de 30 a durante el que concentraciones se encontrarían dentro de la 40% el intervalo entre dos dosis, y un efecto bactericida si ventana de selección sería mínimo, dada la proximidad de las el T > CMI es de 60 a 70% del intervalo entre dos dosis medidas de CMI y CPM para las distintas especies de bacte- rias. Los β lactámicos actúan de forma independiente de laconcentración alcanzada, sin incrementos de actividad cuan- En un estudio clínico diseñado para comparar la efica- do esta aumenta en múltiplos de la CMI (Cuadro 2) 14, 17, 18. cia del cefaclor versus la del cefuroxime axetil en la erradi-cación de cepas de S. pneumoniae y H. influenzae del oído Los siguientes son los modelos farmacocinéticos y far- medio, se logró demostrar como contra las cepas de S. macodinámicos más estudiados y para los cuales existe evi- pneumoniae sensibles a penicilina, en las cuales el T > CMI dencia científica que respalda su aplicación al seleccionar era > 50% se lograba una erradicación bacteriana > 90%, antibióticos para el tratamiento de la OMA en niños.
mientras que contra cepas de S. pneumoniae no sensibles a Cuadro 2. Farmacodinamia (plasmática) de nueve antimicrobianos orales frente a S. pneumoniae 6, 13
A. Amoxicilina /clavulánico a dosis bajas (40mg/Kg/día)B. Amoxicilina /clavulánico a dosis altas (80 mg/Kg/día) Figura 1. Comportamiento de antibióticos tiempo dependientes. A: El antibiótico no alcanza más del 35% de tiempo sobre la concen-
tración inhibitoria mínima del patógeno en el intervalo entre dos dosis, lo que minimiza la eliminación de patógeno y provoca una alta
probabilidad de falla terapéutica en el paciente 6,9,13. B: Cuando las concentraciones de antibiótico sobrepasan el 40-50% del tiempo sobre la
concentración inhibitoria mínima del patógeno en el intervalo entre dos dosis, la probabilidad de erradicación del patógeno causante de la
infección es mayor al 80-85% 6,9,13. C: Presenta un incremento en la CMI del patógeno, lo que provoca que este antibiótico (el mismo de B)
no pueda en este caso erradicar al patógeno como si lo hizo en la figura anterior, pues en este caso la concentración de antibiótico no excede
el 35% del tiempo sobre la CMI en el intervalo entre dos dosis 6,9,13.
penicilina, en las que el T > CMI era < 50%, la erradicaciónbacteriana era inferior (38% - 79%) 9, 20, 21.
La eficacia de los antibióticos con este modelo farma- cocinético / farmacodinámico depende de la concentraciónplasmática del antimicrobiano sobre la CMI. Al incremen-tar la concentración del antibiótico, se aumenta el área bajola curva, produciendo que estos antimicrobianos mani-fiesten un importante efecto postantibiótico 6.
En el caso de los aminoglucósidos se ha demostrado que la concentración pico es el mejor predictor de la efica-cia bacteriológica y clínica y también de la disminución deresistencia antimicrobiana, mientras que en el caso de lasfluoroquinolonas, se ha concluido que la relación C máx. / Figura 2. Relación farmacológica para antibióticos de la
CMI es un excelente parámetro para medir los resultados familia de las quinolonas y azalidos. Al incrementar la concen-
clínicos y de erradicación bacteriana 6.
tración del antibiótico, se aumenta el área bajo la curva, lo que pro-duce que estos antimicrobianos manifiesten un importante efecto La correlación entre el coeficiente inhibitorio y la efica- postantibiótico 6. Se ha comprobado que cuando los cocientesinhibitorios son superiores a 10, la correlación con la eficacia clíni- cia clínica se relaciona con las concentraciones del ca es excelente y cuando están entre 8–10, se puede prevenir la antibiótico. Se ha comprobado que cuando los cocientes aparición de mutantes resistentes durante el tratamiento 13.
inhibitorios son superiores a 10, la correlación con la efica-cia clínica es excelente y cuando están entre 8–10, se puedeprevenir la aparición de mutantes resistentes durante el fármacos con una vida media larga (ej. azitromicina) 6.
Numerosos modelos experimentales han demostrado una buena correlación de eficacia cuando el cociente ABC /CMI es > 25 para infecciones leves a moderadas y > 125 Este modelo mide la exposición total de la bacteria para infecciones severas o en niños inmunocomprometidos.
frente a un antimicrobiano. Corresponde a una combinación En el caso de las fluoroquinolonas y de la azitromicina, en de la concentración pico del antibiótico con el tiempo de infecciones producidas por el S. pneumoniae se ha obser- exposición a niveles sobre la CMI. Esta relación es depen- vado una correlación muy estrecha con éxito terapéutico, Tratamiento de niños con otitis media / Aguila-Morales, et al cuando este cociente es > 30, y al mismo tiempo se havisto que valores < 30 se asocian con una reducción delefecto bactericida y, en algunos casos, con recrecimientobacteriano 13, 22- 25. En el caso de la azitromicina, que presen-ta una ABC de 3 mg.h/L, su límite farmacodinámico enniños inmunocompetentes es de 0.12 mg/L, por lo que parainfecciones por S. pneumoniae susceptibles a macrólidos,los resultados clínicos serían adecuados, ya que la CMI paraestos gérmenes es de 0.12 mg/L, no así para H. influenzaeo para S. pneumoniae resistentes a macrólidos, en dondela CMI es de 1-2 mg/L y > 8 mg/L, respectivamente(Figura 3) 25- 27. Efecto postantibióticos
Este término se refiere al tiempo requerido para que determinados microorganismos se recuperen y vuelvan a lafase logarítmica de crecimiento, después de haber estadoexpuestos a determinado antibiótico. El fenómeno es Figura 3. Relación farmacológica para la azitromicina. Niños
microorganismo y antimicrobiano dependiente. Aquellos con infecciones causadas por S. pneumoniae susceptibles amacrólidos responden bien a la azitromicina, pues este patógeno fármacos que actúan por concentración máxima tienen un tiene una MIC de 0.06 µg/mL y la azitromicina tiene una mayor efecto postantibiótico (EPA), como es el caso de los buena cobertura sobre él mismo, no así para patógenos como H. aminoglucósidos y ciprofloxacina, con un EPA contra baci- influenzae o S. pneumoniae resistente a macrólidos, con unas MIC los Gram negativos que supera las 8 horas, lo cual explica que sobrepasan la cobertura del antibiótico 25-27.
por qué los aminoglicósidos pueden ser utilizados con unadosificación total dividida en intervalos de 24 horas para elmanejo de ciertas infecciones urinarias 6. La OMA en niños es un problema de gran importancia médica y social, por lo que el diagnóstico clínico, el Los antibióticos β-lactámicos no tienen EPA contra conocimiento microbiológico de las bacterias que causan bacilos Gram negativos y este es tan solo de 2 horas contra este proceso infeccioso y su comportamiento antimicro- bacterias Gram positivas. Teóricamente, es posible modi- ficar la dosificación de los antimicrobianos para aprovecharel EPA, pudiendo en aquellos fármacos con EPA prolonga- La valoración de nuevos antibióticos para el do, aumentar el intervalo entre dosis, mientras que para tratamiento de niños con otitis media debe aplicar y conju- antimicrobianos con EPA corta se deben valorar intervalos gar conceptos de farmacocinética y farmacodinamia con estudios clínicos que involucren una segunda timpanocente-sis durante tratamiento (días 4 a 6), para valorar adecuada- Correlación entre erradicación bacteriológica y éxito
mente la eficacia bacteriológica y la respuesta clínica de terapéutico en niños con OMA
Es importante reconocer que existe una relación ampliamente documentada entre éxito bacteriológico ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (erradicación durante tratamiento) y éxito clínico al final de tratamiento, en donde un antibiótico con una pobre erradi- ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ cación bacteriológica durante tratamiento, suele asociarsecon un alto nivel de fallas clínicas y de recaídas. Este con- Because acute respiratory infections and particularly cepto ha sido demostrado en varios estudios clínicos que acute otitis media (AOM), are the most common cause of emplean el diseño de doble timpanocentesis, en los que se antimicrobial prescription in pediatric patients, it is impor- ha documentado que los niños con persistencia bacterioló- tant to optimize antimicrobial therapies. It is essential that gica durante tratamiento tienen hasta 3 veces más la posibi- before prescribing an antimicrobial agent, the AOM diagno- lidad de una falla clínica al final de tratamiento, que el sis is well established and the local microbiological pattern grupo de quienes presentaron una erradicación bacteriológ- is known. The present review incorporates novel concepts ica durante tratamiento. De la misma forma, estudios for the selection of the antimicrobial therapy in children recientes han demostrado una mayor posibilidad de recaída with AOM taking into account pharmacokinetic and phar- clínica en los niños con persistencia bacteriana 9, 28- 31.
macodynamic principles applied to microbiologycal con-cepts. These new concepts have revolutionized the treat-ment of diverse infectious diseases in pediatric patients andparticularly in the treatment of children with otitis media. ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Howie VM. Otitis media. Pediatr Rev 1993; 14: 320-23 Dagan R, Abramson O, Leibovitz E, Greenberg D, Lang R, GoshenS, et al. Bacteriologic response to oral cephalosporins: Are estab- ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ lished susceptibility breakpoints appropriate in the case of acute oti-tis media? J Infect Dis 1997; 176:1253-59 Álvarez L. Otitis media aguda: nuevo enfoque terapéutico. Rev Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, Leiberman A, Jacobs MR, Craig W, et al. Bacteriologic efficacy of oral azithromycin and oral cefaclor intreatment of acute otitis media in infants and young children.
López FJ. Epidemiología de las infecciones respiratorias agudas en Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 43-50.
niños: panorama regional. En: Benguigui Y. Infecciones respirato-rias en niños. Washington, DC, 1997: 3-20.
Fung-Tomc J, Kolek B, Bonner DP. Ciprofloxacin – induced, lowlevel resistance to structurally unrelated antibiotic in Pseudomonas Faden H, DuffyL, Boeve M. Otitis media: back to basics. Pediatric aeruginosa and methicillin- resistant Staphylococcus aureus.
Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1289-1296.
Arguedas A, Dagan R, Soley C, Loaiza C, Knudsen K, Porat N, et al.
Coyle EA, Rybak MA. Evaluation of the activity of the newer fluo- Microbiology of otitis media in Costa Rican children, 1999 through roquinolonas against ciprofloxacin – resistant Streptococcus pneumo- 2001. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 1063-8 niae. (Abstract 18, p 5). In: 39th Interscience Conference on Sierra H, Schultz M, Loaiza C, Arguedas A. Otitis media: conceptos Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, 1999 actuales. Acta med. Costarric 2004; 46: 125-131.
Lacy MK, Lu W, Xu X, Tessier PR, Nicolau DP, Quintilliana R el al.
Labarca J. Nuevos conceptos en farmacodinamia: ¿Debemos repen- Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and sar como administrar antimicrobianos?. Rev. Chil. Infectol. 2002; ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in-vitro model of infection. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 672-677 Barberán, J. Farmacodinamia como predictor de eficacia: la visión Jacobs R. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacoki- del clínico. Rev Esp Quimioterap. 2005; 18: 63-64 netic and pharmacodynamic parameters. Clin Microbiol Infect 2001; Guevara S, Soley C, Arguedas A. Seasonal patterns of otitis media pathogens distribution in Costa Rica Children during period 1999- Dagan R, Leibovitz E, Leiberman A, Yagupsky D. Clinical signifi- cance of antibiotic resistance in acute otitis media and implication of Dagan R, Leivovitz E. Bacterial eradication in the treatment of otitis antibiotic treatment on carriage and spread of resistance organisms.
media. The Lancet Infection Diseases. 2002;2: 593-604 Pediatr Infect Dis J 2000; 19:S57-65.
Soley C, Arguedas A. Sigle-dose azithromycin for the treatment of Dagan R, Johnson CE, McLinn S et al. Bacteriologic and clinical effi- children with acute otitis media. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2005; cacy of amoxicillin / clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 95 – 104.
American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Dagan R, Leibovitz E, Greenbert D, Yagupsky P, Fliss D, Leiberman Physicians, subcommittee on management of acute otitis media.
A. Early eradication of pathogens from middle ear fluid during Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2004; antibiotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 776-782.
García E. Farmacocinéticas/Farmacodinamia y el desarrollo de Asher E, Greenberg D, Dagan R, Porat N, Leibovitz E. Failure to nuevas formulaciones en el campo de los antimicrobianos. Rev Esp eradicate otitis media pathogens after 3-5 days of treatment is associ- ated with higher relapse rate in children with initial improvement /cure. (Abstract G-2096, p. 271). In: Program and Abstracts of the Soriano F. Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia. AnalesEspañoles de Pediatría. 2002; 56: 25-30 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, October 30-November 2, 2004, Washington, DC. Sevillano D, Jiménez M.J, Aguilar L, Prieto J. ¿Es la farmacocinéti- ca una herramienta útil para la prevención de las resistencias? Rev Dagan R, McCracken GH. Flaws in design and conduct of clinical trial in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2002:21:894-902.
Dagan R, Leibovitz E, Arguedas A, Hoberman A, Pichichero M, Zhao X, Drlica K, Restricting the selection of antibiotic-resistantmutant bacteria: Measurement and potential use of the mutant selec- Buscan T, Paris M, Bucofzer S. The Clinical and bacteriological effi- tion window. J Infect Dis. 2002; 185: 561-565.
cacy of a once daily (OD) increased dose (ID) (25mg/kg) of cefdinir(CEF) in children with acute otitis media (AOM) at high risk of per- Smith H.J, Nichol K.A, Hoban D.J, Zhanel G.G. Stretching the mutant sistent/recurrent otitis media (HR-PROM). (Abstract 1121, p 259).
prevention concentration (MPC) beyond its limits. J Antimicrob In: 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, D C, October 2004.
Zhao X. Clarification of MPC and the mutant selection window con-cept. J. Antimicrob Chemother 2003; 52: 731 Hovde L, Rotchasfer E, Ibrahim H, Gunderson B, Hermsen D,Rotchafer C. Mutation prevention concentration of ceftriaxona,meropenen, imipenen, and ertapenen against three strains ofStreptococcus pneumoniae . Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45:265-567.

Source: http://medicos.sa.cr/web2/documentos/ActaMedica/Volumen48-3/Revisi%C3%B3nOtitisMedia.pdf