Microsoft word - rabai_fluorszerves_tamoptemaertekeles.doc

TÉMA ÉRTÉKELÉS
1. Az elemi téma megnevezése

Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére

2. A témavezető (neve, intézet, tanszék)

Dr. Rábai József, Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék

3. A téma oktatói-kutatói résztvevői az ELTÉ-ről (név, intézet, tanszék):
Dr. Bodor Andrea, Kémiai Intézet, Analitikai Kémiai Tanszék
4. Hazai és nemzetközi együttműködők (személyek, intézmények, szerződések):

5. A témában elért eredmények (lehetőleg max. 1500 karakter, szóközökkel együtt):

Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére

A fluor különös szerepet tölt be a halogének sorában, a többiétől erősen eltérő fizikaikémiai
paraméterei miatt ezt az elemet Pauling szuperhalogén néven említi. A fluor atom izoszterikus
a hidroxil-csoporttal, továbbá van der Waals sugara (1.47 Å) megközelíti a hidrogén (1.20 Å)
értékét, így szerves vegyületekbe történő beépítése nem okoz jelentős térbeli változást. Ezzel
ellentétben, az ilyen szubsztitúciók alapjaiban változtatják meg a molekula
elektronszerkezetét, mivel a fluor Pauling-féle elektronegativitása (4,0) legnagyobb az elemek
között, míg a C-F kötés disszociációs energiája (110 kcal mol-1/CH3F) nagyobb, mint a C-H
kötésé (99 kcal mol-1). Néhány (egy, kettő, vagy három) fluoratom természetes vegyületekbe
történő beépítése a gyógyszer- és az agrokémiai ipar jól használható stratégiája.1
Hosszabb szénláncú perfluoralkil-csoportok (pl. Rfn=CnF2n+1, n=4,6,8,10) céltudatos
beépítése mindennapos eszköz a fluoros kétfázisú katalízis,2 illetve a fluoros kémia3 területén.
Legfrissebb becslések szerint csaknem minden ötödik gyógyszerhatóanyag egy vagy több fluor
atomot tartalmaz molekulánként.4 Így a szerves fluorvegyületek közé tartozik a
koleszterinszintet szabályozó Atorvastatin (Pfizer), az antibakteriális Ciprofloxacin (Bayer), a
retrovírusok ellen bevethető Maraviroc (Pfizer), a malária kezelésére alkalmazott Mefloquine
(Hoffmann-La Roche) és a rák kemoterápiában használt 5-fluoruracil is.5
Figyelembe véve azt a tényt, hogy a legtöbb szerves fluorvegyület szintetikus eredetű,
állandóan fejleszteni kell azokat a módszereket, melyek utat nyithatnak számos a fentiekhez
hasonló fluortartalmú hatóanyag-molekula ipari termeléséhez.
Néhány olyan új és hatékony szintetikus eljárást dolgoztunk ki (Eq. 1 – Eq. 3), melyek révén
hosszabb és rövidebb szénláncú perfluoralkil-csoportok építhetők be a célvegyületekbe
CF3CH2OH, (CF3)2CHOH, (CF3)3COH építőelemek, vagy perfluoroalkil-jodidok (Rfn, pl.
CF3I, C4F9I, C6F13I és C8F17I) legújabb alkalmazásaival. 6 RfnI + RSH/NaH/DMF → RfnSR [R= alkil-, aril-, 3-(perfluoroktil)-propil-, …] (Eq. 1) CF3SiMe3 + O=CH-CO2Et → CF3CH(OSiMe3)CO2Et → CF3CH(OH)CO2Et (Eq. 2) {RfnCH2CH(I)Si(CH3)2}2O + Ar-I + KF + NEt3 → (E)-RfnCH=CH-Ar + … (Eq. 3)
1 Cobb, S. L.; Murphy, C. D. J. Fluorine Chem. 2009, 130, 132-143.
2 (a) Horváth, I. T., Rábai, J. Science, 1994, 266, 72-75; (b) idem, US Patent 5,463,082; 1995.
3 Handbook of Fluorous Chemistry, Gladysz, J. A.; Horváth, I. T.; Curran, D. P. Eds., Wiley-
VCH, Weinheim, 2004.
4 Thayer, A. N. ”Fabulous fluorine” C&EN, 2006 (June 5), 15-24.
5 World's top-selling drugs; http//:www.reuters.com/article/idUSLDE63C0BC20100413
6 Köszönetnyilvánítás. A projekt részben az Országos Tudományos Kutatási Alap (OTKA
K062191) és az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával
valósult meg, a támogatási szerződés száma TÁMOP 4.2.1./B-09/1/KMR-2010-0003. Csapó
Ágnes munkáját a 'Sanofi-aventis/Chinoin doktori ösztöndíj' támogatásával végezte.


6. A témáról írt közlemények (a formátum egyezzen meg a TÁMOP publikációs
adatbázis formátumával - http://submicro.elte.hu/publications.php):

(1) Antal Harsányi, Éva Dorkó, Ágnes Csapó, Tibor Bakó, Csaba Peltz, József Rábai,*
Convenient synthesis and isolation of trifluoromethylthio-substituted building blocks Journal
of Fluorine Chemistry 132 (2011) 1241–1246; doi:10.1016/j.jfluchem.2011.07.008.
Various aryl-, heteroaryl-, and alkyl mercaptanes (RSH, 1a–r) were treated with a slight
excess of NaH suspended in DMF to make the appropriate sodium thiolates (RSNa), which
then reacted with 1.3 equivalent of CF3I at room temperature for overnight to afford the
appropriate trifluoromethyl sulfides (CF3SR, 2) in fair to good yields. The radical chain
alkylation reaction was effective without the use of UV irradiation with all but three substrates
(thiosalicylic acid, 1k; 2-mercaptobenzimidazole, 1q; and 3-mercaptopropionic acid, 1r).
Steam-distillation was found as an effective and easy to upscale means for the isolation of
these volatile and water immiscible sulfides. The CF3I reagent gas was conveniently weighed
and delivered to the reaction mixture by the balloon technique or as a preliminary made stock
solution in DMF or DMSO. The sulfides 2 obtained here were assayed by GC and
characterized by 1H, 13C, 19F NMR and MS spectroscopy.
(2) Ágnes Csapó, Andrea Bodor, József Rábai * Hiyama coupling reaction of fluorous alkenyl-
fluorosilanes: Scope and mechanistic considerations. Journal of Fluorine Chemistry 137
(2012) 85–92; doi:10.1016/j.jfluchem.2012.03.007
Novel F-alkenyl-fluorosilanes (CnF2n+1CH=CHSiMe2F; n = 4, 6, 8; 5a–c) were synthetized
in a three step procedure from perfluoroalkyliodides and dimethylvinylchlorosilane. They were first reacted with iodobenzene at room temperature in Hiyama coupling reaction (DMF, Pd(0), TBAF, 72 h) to afford the appropriate v-perfluoroalkyl-styrenes (CnF2n+1CH=CHC6H5, n = 4, 6, 8); then the reactivity of 5a with monosubstituted iodobenzenes was studied. The coupling reaction of 5a with o-substituted iodobenzenes usually failed, while that of with the m- and p-substituted ones gave fluorous styrenes [m- or p-(C4F9CH=CH)C6H4X], independently of the electronic effect of their substituent (X = Br, CF3, CH3, OCH3). These volatile products can easily be isolated by steam-distilltaion and purified further by distillation. The mechanism of the above coupling reactions was a pure Hiyama type involving fluoride-ion induced transmetallation without any Heck type contribution, since no coupling product of C6F13CH=CH2 and C6H5I was observed in blank control experiments using similar conditions.
7. A téma eredményeinek közzététele konferencián (a formátum egyezzen meg a
TÁMOP publikációs adatbázis formátumával - http://submicro.elte.hu/publications.php):

(1) Csapó Ágnes, Bodor Andrea, Rábai József; Szerkezet és mechanizmusvizsgálat alkenil-fluorszilánok körében. Európai Léptékkel a Tudásért, Szubmikrószkópos anyag-és élettudományi kutatások. TÁMOP Konferencia, ELTE, Budapest 2011.11.24. (Előadás) (2) Rábai József, Csapó Ágnes, Harsányi Antal, Dorkó Éva, Bodor Andrea, Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. (Előadás) (3) Csapó Ágnes, Tandem Heck-reakció alkalmazása fluortartalmú szubsztituensek beépítésére. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Munkabizottsági Ülés. Balatonszemes, 2011. (Előadás) (4) Ágnes Csapó, József Rábai; The nature of the fluorous Hiyama-coupling 1st Indian International Symposium on Fluorine Chemistry, Új-Delhi, India, 2012. (Oral presentation)
8. A téma eredményeinek közzététele ismeretterjesztő előadás, ismeretterjesztő cikk,
ismeretterjesztő riport formájában (címe, helye, időpontja):

9. Felhasznált eszközök (kísérleti munka esetén):
Általános preparatív laboratóriumi felszerelések, gázkromatográfia. A vegyületek karakterizálása 1H-, 13C- és 19F-NMR és HRMS spekroszkópia alkalmazásával történt. Egy részterületen, nevezetesen a fluoros jódsziloxánok 250MHz és 500 MHz NMR spektrumaiban Észlelhető anomáliákat csak a 700MHz NMR segítségével kapott nagyfelbontású spektrumok alapján tudtuk értelmezni (ld. 7. pont, 1. előadás).
10. A téma kapcsán bejelentett szabadalom:
11. Hallgatói részvétel a témában, doktorandusz hallgató (név, megvédett doktori
disszertáció, szerző neve, témavezető, cím, védés dátuma. (Ha a beadás és védés a nyári
hónapokra esik, akkor azt jelezni kell, és még értékelhető):
Csapó Ágnes, Fluoros organoszilánok Pd-katalizált keresztkapcsolási reakciói.
ELTE TTK Kémiai Doktori Iskola
……………………………………………………
PhD értekezés tervezett beadása: 2012. augusztus
PhD védés várható időpontja 2013. március


12. Hallgatói részvétel a témában, MSc és BSc részvevő hallgató (név, megvédett
diplomamunka, szerző neve, témavezető, cím, dátum):

Dorkó Éva: Fémorganikus intermedierek alkalmazása fluoros reagensek előállítására. MSc Szakdogozat, ELTE, TTK, Kémiai Intézet, Budapest, 2011. (Eredményei: ld. 5. pont, Eq. (2))
13. Eredményes TDK dolgozat: (szerző neve, témavezető, cím, dátum, eredmény):
14. A témára dedikáltan fordított támogatás teljes összege a témavezető saját
nyilvántartása (ennek hiányában becslése) szerint (személyi költségek, utazások,
konferencia részvétel, stb.):


15. Megjegyzés, vélemény (a témavezető véleménye a pályázati munkáról, annak
hasznosságáról és eredményességéről, a pályázati menedzsment munkájáról, a
fenntarthatóságról, javaslatok a jövőre vonatkozóan stb.)

TÁMOP forrásból nem fordítottam közvetlenül semmit se a fenti beszámolóban leírt kutatásra. Annak finanszírozására OTKA forrásból és korábbi EGIS_ELTE együttműködésből származó forrást használtam. Közvetve – a jövedelmem kiegészítés révén – több szakkönyv vásárlására mintegy 50,000.- forintot költöttem. A beszámolóban érintett kutatásra és a kapcsolódó konferenciákból a fenti források révén közel 1,50 millió forintot költöttem. Kiegyensúlyozott kapcsolatot tartottam a program vezetőivel. Talán a többletjövedelem igazolásához szükséges munkaórák könyvelése formálisnak tekinthető; ezt a jövőben szívesen elhagynám.

Source: http://szft.elte.hu/oktat/hkaroly/letoltesek/kemia_zaroertekeles/Rabai_fluorSzerves_TAMOPtemaertekeles.pdf