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Coma e stato vegetativo:
ricerca dei metodi di “risveglio”
Unità Operativa di Neurologia e di Neurofisiopatologia * Unità Operativa di Neurochirurgia, Azienda Ospedaliera S. Maria della Misericordia, Udine INTRODUZIONE
“Che cosa è il coma? Quello stato di sospensione della coscienza di sé e del mondo, di impossibilità di entrare in rapporto con chi ti circonda, con chi ti vuoleparlare, aiutare? […] uno stato che non è vita e non è morte, ma che vita e morteriassume, specchio di ciò che siamo e che saremo.”(56) Secondo la definizione classica di F. Plum e J.B. Posner, il coma è uno stato di areattività psicologica non suscettibile di risveglio in cui il soggetto giace adocchi chiusi(53). Non è quindi evidenziabile alcuna risposta psicologicamente com-prensibile agli stimoli esterni o ai bisogni interni. In generale, per coma si intendeuna condizione patologica caratterizzata dalla riduzione fino all’abolizione dellostato di coscienza e della reattività agli stimoli esterni, con alterazioni, talora mar-cate, delle funzioni vegetative (quali la respirazione e l’attività cardiocircolato-ria)(66).
Il coma raramente persiste più di 4 settimane. Tranne per i comi posttrauma- tici, più a lungo perdura la perdita di coscienza, meno probabile è il recuperodell’autonomia funzionale. La fase acuta del coma può: portare direttamente al de-cesso; avviarsi verso il recupero della coscienza (con sequele di diversa natura egravità); evolvere verso lo stato vegetativo (SV)(66).
Lo stato vegetativo è una condizione caratterizzata da: perdita del contenuto di coscienza (cioè totale perdita delle funzioni cognitive e quindi anche assenza di Linee Guida in Riabilitazione Neurologica interazione con l’ambiente circostante), presenza dello stato di coscienza (cioèdella vigilanza, organizzata in ritmi circadiani di sonno-veglia) e completo o par-ziale mantenimento delle funzioni autonomiche ipotalamiche e del tronco encefali-co (l’attività cardiaca, la respirazione, la temperatura, la pressione sanguigna sonopiù o meno normali)(62,63).
Lo SV è forse il meno capito e più controverso disturbo della coscienza. È un fenomeno moderno, praticamente sconosciuto fino a qualche decennio fa, prodottodella rianimazione e della terapia intensiva.
L’incidenza dello SV varia dall’1 al 14% nei traumi cranici gravi, risulta in- vece maggiore per il coma non traumatico(66).
L’aspetto di un paziente in SV è per molti versi normale. Apre gli occhi spontaneamente o in seguito ad un rumore, ma lo sguardo è perso nel vuoto, non sifissa su alcuna cosa. Talvolta può girare il capo e gli occhi in direzione di stimolisonori o di oggetti in movimento. Può emettere suoni, abbozzare un sorriso o pian-gere, senza motivo. Respira regolarmente da solo, non abbisogna di assistenza perla funzione cardiaca, la cute è calda e le pupille si contraggono normalmente allaluce. Reagisce agli stimoli dolorosi, talora anche con grimaces facciali e semplicivocalizzazioni, ma l’attività motoria è in genere scarsa e sempre priva di movi-menti finalistici. Può avere una ricca motilità orale, con movimenti automatici disuzione, masticazione e deglutizione, ma non è in grado di attivarli in modo coor-dinato per alimentarsi. Quando gli viene messo qualcosa in gola ha conati di vo-mito o tossisce. È del tutto incontinente(10,66).
Il paziente in coma profondo rimane invece con le palpebre abbassate, non apre gli occhi spontaneamente-ciclicamente o in risposta a stimoli esterni. Il respi-ro è irregolare. Può avere movimenti involontari, come il pizzicare le lenzuola conle dita o il tentare di afferrare con le mani oggetti immaginari. La reattività aglistimoli dolorosi è afinalistica o assente. Non ha validi riflessi di deglutizione, fa-ringeo e della tosse. È incontinente(66).
Mentre nel coma la perdita della vigilanza consegue alla depressione del tronco encefalico, nello SV la funzione del tronco è conservata, ma viene a manca-re l’interazione tra tronco encefalico, talamo e corteccia cerebrale(13).
Lo SV di solito si sviluppa dopo un periodo di coma di durata variabile, ma può anche seguire direttamente l’evento lesivo. Può portare al decesso; progredire,come spesso accade, verso uno stato vegetativo persistente (SVP), reversibile opermanente fino al decesso; regredire portando ad un recupero parziale, raramentecompleto.
Operativamente lo SV si definisce persistente quando è presente ad un mese di distanza da un danno cerebrale acuto traumatico o non traumatico(62,63).
La durata di uno SVP reversibile è estremamente variabile: mesi o, in raris- simi casi, anni. A 12 mesi da una lesione traumatica il 52% dei pazienti adulti in Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" SVP ripresenta un contenuto di coscienza (il 33% muore ed il 15% rimane in SVP)e da una lesione non traumatica recupera il 15% (il 53% muore ed il 32% rimanein SVP). Sulla base delle probabilità di recupero uno stato vegetativo può esseregiudicato come permanente dopo 12 mesi da un insulto traumatico e dopo 3 mesida uno non traumatico(62,63).
I pazienti in stato vegetativo riacquistano la coscienza attraverso uno stadio, transitorio o definitivo, chiamato “minimally conscious state”, importante da rico-noscere per la riabilitazione. È proprio di quei pazienti che dimostrano limitati edinconsistenti segni di consapevolezza, che non sono completamente coscienti, maneanche in stato di non coscienza, cioè in coma o in SV. Rappresenta il gradomaggiore di severa disabilità, secondo i criteri della Glasgow Outcome Scale(GOS).
Per poter fare diagnosi di minimo stato cosciente devono essere presenti, in modo riproducibile o consistente, una o più delle seguenti reazioni: esecuzione dicomandi semplici; manipolazione di oggetti; risposte gestuali o verbali “sì/no”;linguaggio comprensibile; movimenti stereotipati (come per esempio, la chiusuradelle palpebre o il sorridere) in relazione significativa con lo stimolo scatenante enon attribuibili ad attività riflessa(20).
Come nello SV, la diagnosi deriva da accurate, specifiche e ripetute esamina- zioni cliniche, il recupero dipende soprattutto dal tipo e dalla gravità della neuro-patologia ed i casi non traumatici hanno prognosi peggiore di quelli traumatici. Lamaggioranza dei pazienti che sono in questa condizione di mimimally consciousstate a 12 mesi dall’insulto, di qualsiasi natura, può recuperare qualcosa, ma nonva oltre lo stato di grave disabilità, definito secondo la GOS(20).
Numerosi trattamenti sono stati sperimentati per cercare di raggiungere il ri- sveglio cognitivo dal coma o dallo SV. I principali approcci adottati riguardano:1. la terapia farmacologica;2. la stimolazione sensitivo-sensoriale;3. la stimolazione elettrica del sistema nervoso.
TERAPIA FARMACOLOGICA
Sono stati sperimentati diversi farmaci per affrettare e/o accrescere il recupe- ro cognitivo dal coma e dallo stato vegetativo.
L’uso di bromocriptina(9,17), levodopa(23,40,49,57,71), amantidina(16,30,75), destroam- fetamina(23), metilfenidato(52), antidepressivi triciclici(22,54) ha portato ad evoluzionipositive.
Si tratta in genere di farmaci che agiscono sui neurotrasmettitori. Il livello di Linee Guida in Riabilitazione Neurologica questi ultimi e dei loro metaboliti sembra infatti influenzare lo stato di coscienza ele funzioni cognitive(5,33). L’azione sui neurotrasmettitori determinerebbe la ripresao l’innesco funzionale di cellule e vie inattive. Così i successi terapeutici derivatidall’utilizzo di agonisti della dopamina sono stati collegati al ripristino di specifi-che proiezioni dopaminergiche che normalmente interagiscono, come un’unità co-ordinata, con la sostanza reticolare ascendente(17). Comunque, le varie modalità diazione sono ancora da chiarire.
L’indicazione dell’approccio farmacologico rimane controversa, in quanto la sua reale efficacia non è stata confermata da studi controllo o su vasta scala.
STIMOLAZIONE SENSITIVO-SENSORIALE
Il risveglio è la meta da raggiungere nel coma non più nella iniziale fase di emergenza-urgenza. La ripresa della coscienza può però intendersi in modo com-piuto solo quando presenta anche dei contenuti. Ecco perché, il semplice risveglio,cioè la vigilanza, tipico dello stato vegetativo, non è un traguardo di per sé accet-tabile.
Seppure possa sembrare per certi versi azzardato, si può sostenere che le pro- blematiche poste dal paziente in coma, per il suo risveglio, e quelle inerenti lo SV,per il raggiungimento del contenuto di coscienza, non sono dissimili. Analogie chesi riscontrano anche nei metodi di stimolazione neurosensoriale proposti nell’uno enell’altro caso(48,69).
Diversi sono i mezzi utilizzati e le modalità di somministrazione (durata, in- tensità, frequenza dello stimolo), ma lo scopo è sempre quello di interessare uno opiù dei cinque sensi. Le sollecitazioni, spesso di tipo tattile, richiedono la presenzadell’operatore, mentre quelle acustiche sono sovente demandate ad apparecchiatu-re di riproduzione dei suoni.
Addentrandosi nel campo dei metodi di recupero della coscienza e del suo contenuto ci si imbatte non solo in convincenti dimostrazioni sulla necessità diporre in atto tutti quei mezzi che possano ridurre la durata del coma, in quantoquesto implica un migliore outcome, ma anche nella scarsa possibilità di validare ivari programmi di stimolazione neurosensoriale proposti. I parametri consideratiper misurare l’efficacia di un trattamento di stimolazione sono solitamente o di ti-po clinico o di tipo strumentale (EEG, ECG, PE, ecc.)(68). Nell’uno e nell’altro ca-so, la scarsa standardizzazione rende il confronto fra quanto riportato dai vari auto-ri di difficile comparazione ed i risultati individuali scarsamente convincen-ti(1,14,15,58,70).
Le premesse teoriche e sperimentali sulla efficacia delle stimolazioni sensiti- vo-sensoriali trova conforto nel fatto che l’assenza di queste può portare rilevanti Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" modificazioni cognitive e comportamentali anche nel soggetto sano, o ne compro-mette il regolare sviluppo(7,11,60). Inoltre, intensi programmi di stimolazione neuro-sensoriale possono portare ad un recupero più o meno valido delle funzioni cogni-tive deficitarie grazie alla neuroplasticità, cioè alla riorganizzazione neuronalecentrale(4,6,8,18,21,44,45,55).
Non va però dimenticato il fatto che le performance cognitive possono essere efficacemente influenzate solo quando sono presenti livelli attentivi e percettivi,seppur minimi(18). Se questo è il presupposto, nel coma o nello SV, tali potenzialitàriabilitative risulterebbero grandemente limitate, se non completamente prive diefficacia(43).
Anche volendo ammettere che, comunque, nei programmi di stimolazione dei cinque sensi mediante adeguate sollecitazioni periferiche o esterne, non è necessa-ria l’attenzione, nel coma e nello SV, rilievi anatomopatologici(70) e strumentalipongono fondati dubbi sul fatto che sia possibile la stessa percezione degli stimolineurosensoriali somministrati(39,42). C’è chi sostiene che i danni alla sostanza bian-ca presenti nella maggior parte degli stati vegetativi impongono, comunque, moltilimiti all’elaborazione dell’informazione in risposta allo stimolo(70).
Pure ipotizzando che stimoli multisensoriali possano giungere, in soggetti in coma o in SV, ad una elaborazione percettiva superiore, viene sottolineato il fattoche, se troppo intensi, come previsto da molti programmi riabilitativi, meccanismidi assuefazione potrebbero renderli inefficaci(24,70). Per questo, andrebbero privile-giate quelle stimolazioni neurosensoriali che più si avvicinano, per modalità, in-tensità e durata, alle sollecitazioni normali. Risultato questo già raggiunto, quoti-dianamente, durante le azioni di cura (nursing, sollecitazioni verbali, setting, ecc.)di questi pazienti(59,70).
L’unico dato certo è che la fiducia nei programmi d’intensa neurostimolazio- ne può comunque risultare favorevole, seppure indirettamente, a chi si trova incoma o in SV. Infatti, un’équipe sanitaria riabilitativa motivata ed un costante ot-timismo dei parenti si ripercuotono positivamente sulla qualità dell’assistenza(70).
Nell’affrontare le potenzialità ed i limiti delle stimolazioni sensitivo- sensoriali vanno tenuti presenti alcuni dati fondamentali: mediamente entro quattosettimane i comi che sopravvivono evolvono comunque verso il risveglio e menodel 25% di chi è in SVP vi rimane indefinitamente(62,63). La storia naturale di quelliche sopravvivono a queste drammatiche condizioni cliniche è dunque tendenzial-mente “favorevole”. Con o senza programmi di riabilitazione neurosensoriale(43).
L’incognita permane sul fatto se le stimolazioni sensitivo-sensoriali possono significativamente ridurre la durata del coma e dello SV e se contribuiscono a ri-durre l’entità del possibile disturbo cognitivo.
A tutt’oggi, in questo campo, permangono più dubbi che certezze(43).
Linee Guida in Riabilitazione Neurologica STIMOLAZIONE ELETTRICA DEL SISTEMA NERVOSO
Nel coma per provocare il risveglio cognitivo sono state utilizzate soprattutto procedure non chirurgiche di stimolazione nervosa periferica. Nello SVP si è ten-tato il recupero della coscienza sia con la stimolazione nervosa periferica sia, so-prattutto, mediante la stimolazione encefalica profonda e del midollo spinale, pre-vio intervento chirurgico. Negli ultimi anni numerosi studi su queste metodichesono stati pubblicati dai giapponesi.
Stimolazione encefalica profonda
La stimolazione encefalica profonda, le cui prime sperimentazioni risalgono alla fine degli anni ’60(25,26,47), cerca di riattivare la corteccia cerebrale dando im-pulso alle funzioni del sistema di proiezione aspecifico, che dalla formazione reti-colare del tronco encefalico trasmette attraverso il talamo. Inoltre, provoca un au-mento del flusso ematico cerebrale (FEC) e del metabolismo del glucosio nellacorteccia cerebrale e nel talamo e potrebbe indurre una plasticità neurale nel si-stema nervoso centrale che permetterebbe, in certi casi, il ritorno ed il manteni-mento della coscienza(65,73).
I bersagli anatomici, che possono anche essere combinati, sono(2,73): 1. i nuclei intralaminari del talamo (nucleo centro-mediano e parafascicolare);2. il nucleo basale di Meynert, localizzato al di sotto del globo pallido, nella sub- stantia innominata del proencefalo basale; 3. la formazione reticolare mesencefalica (nucleo cuneiforme);4. la formazione reticolare pontina.
L’apparato comprende un elettrodo stimolante flessibile, che viene inserito mediante chirurgia stereotassica in anestesia locale, e un sistema di ricetrasmissio-ne. Non sono stati stabiliti parametri uniformi di stimolazione. Questa, in genere,viene applicata solo di giorno (di notte è sospesa per permettere il ciclo sonno-veglia), ogni 1-2 ore per 10-30 minuti, ad una frequenza di 25-75 Hz, mentrel’intensità varia secondo la risposta del paziente, cioè viene tarata lievemente al disopra della soglia necessaria ad indurre una reazione di arousal comportamentaleed all’EEG(64,65).
La stimolazione produce immediatamente e per tutta la durata della stessa un lieve aumento della pressione sanguigna sistemica, una desincronizzazionedell’EEG ed alterazioni del comportamento: gli occhi si aprono e le pupille sonodilatate, talvolta si dischiudono le labbra in una vocalizzazione non intellegibile ecompaiono lievi movimenti delle estremità. Queste espressioni dell’eccitazionesimpatica sono presenti senza significativa differenza sia nei casi in cui la stimola-zione accompagnerà la ripresa sia nei casi non responsivi(65).
Per emergere da uno stato vegetativo persistente sono necessari almeno 3-4 Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" mesi di stimolazione(65). Quest’ultima, comunque, viene proseguita anche dopo perun tempo imprecisato.
I criteri di selezione dei pazienti non sono stati ben codificati. Sono stati pro- posti alcuni segni clinici, come l’inseguimento visivo sostenuto, l’ammiccamentoalla minaccia e l’espressione emotiva in risposta alla stimolazione nocicettiva, e/ocerti segni elettrofisiologici (dell’EEG, dei BAEP, dei SEP e la P250) presenti a 3mesi dall’insulto iniziale ed indicativi della possibilità di recupero in seguito allastimolazione encefalica profonda(38,65,73). Tuttavia, il rilievo di un inseguimento vi-sivo sostenuto dimostra già la presenza di uno stadio di transizione verso lo statodi coscienza e quindi pone dubbi sulla reale efficacia della metodica rispetto allanaturale evoluzione della patologia e sulla possibilità di selezionare i pazienti inbase a questi segni clinici.
Le condizioni cliniche dei pochi pazienti pre- e post-stimolazione non sono sempre state descritte in dettaglio e le casistiche sono limitate.
Pertanto, la validità di questo approccio, in rapporto al recupero spontaneo, Stimolazione cervicale posteriore
Fu introdotta nel 1984, in seguito all’osservazione, durante il trattamento per la spasticità degli arti, che il suo utilizzo migliorava anche il contenuto di coscien-za.
La stimolazione del midollo spinale viene effettuata a livello delle colonne dorsali delle prime vertebre cervicali (C3-C4). La procedura chirurgica per il posi-zionamento degli elettrodi consta principalmente di due approcci. Uno prevedel’inserzione di elettrodi a piatto nello spazio epidurale attraverso una laminectomiacervicale inferiore. Tra i vantaggi di questa metodica vi sono la sicura inserzionedegli elettrodi e la stabilizzazione del collo. Tuttavia spesso i pazienti sono tra-cheostomizzati ed hanno una insufficienza respiratoria cronica, vi è quindi il ri-schio che giacendo, sul tavolo operatorio, in una posizione prona o laterale, sottoanestesia generale, possano avere qualche grado di complicazioni polmonari(29).
Nell’altro approccio, invece, gli elettrodi a catetere sono inseriti sempre allo stesso livello cervicale alto attraverso una puntura epidurale tra C6 e C7 o tra C7 eT1, in anestesia locale e mediante una guida con controllo fluoroscopico.
Quest’ultima metodica ha degli indubbi vantaggi: la durata del tempo operatorio èestremamente breve e l’incidenza di complicazioni sistemiche è bassa. Per alcunipazienti, tuttavia, appaiono problematici l’esecuzione della puntura lombare el’introduzione dell’elettrodo nonché il mantenimento dello stesso in posizione cor-retta durante i movimenti del collo. Nei pazienti con marcata rigidità nucale inestensione la puntura epidurale è estremamente difficile a livello cervicale bassoed il rischio di complicazioni è relativamente elevato, perciò è stato utilizzato an- Linee Guida in Riabilitazione Neurologica che il sito toracico alto. L’area dello spazio epidurale, infatti, varia in ogni trattospinale, aumentando in direzione caudale. Uno degli svantaggi è che il sito dipuntura diventa più profondo a seconda del fisico di certi pazienti. Considerevoleattenzione va inoltre posta nelle applicazioni a lungo termine(29).
Gli elettrodi stimolanti vengono poi connessi con un trasmettitore applicato sottocute: anteriormente nel petto o lateralmente nell’addome.
Si ritengono necessari almeno 12 mesi di stimolazione per valutarne l’efficacia(35). La stimolazione viene proseguita anche dopo il risveglio cognitivo,per un tempo non ben specificato.
Come per l’impianto encefalico profondo, anche per quello cervicale manca- no tuttavia uniformi caratteristiche di stimolazione, come tempo di inizio, inter-valli e durata di applicazione ed intensità dell’impulso.
I meccanismi di azione ipotizzati includono: la diretta stimolazione del siste- ma reticolare attivante del tronco encefalico con associato incremento del FEC ecambiamenti nel metabolismo intracerebrale delle catecolamine(74).
La stimolazione cervicale è risultata efficace nei pazienti(37,46,50,74): - giovani,- in stadio precoce,- con trauma cranico,- con talamo intatto,- con lesioni encefaliche non estensive o lieve atrofia alle immagini TC o MR,- con presenza dell’onda N20 nei SEP e dell’onda V nei BAEP,- con flusso ematico regionale ≥ 20 ml/100 g/min, determinato dalla SPECT cere- È stata riportata una evoluzione positiva nel 25-60% dei casi(28,34,51). I miglio- ramenti clinici includono il raggiungimento della capacità di seguire con gli occhi,di eseguire ordini semplici, di esprimere emozioni, di sostenere una conversazioneverbale e, in rarissimi casi, di deambulare con sostegno.
Il potenziale pericolo di danneggiare il midollo spinale ed il costo della pro- cedura, secondo alcuni, non compensano però i risultati ottenuti, che non sembra-no includere una sopravvivenza autonoma.
Spesso la tecnica viene ritenuta efficace solo in base a parametri strumentali, come il livello dei neurotrasmettitori nel liquor, la presenza di certe componentidei potenziali evocati, la variabilità del tracciato EEG, l’incremento del FEC e delmetabolismo cerebrale(19,27,36,41).
La validità terapeutica di questo approccio va definita. Dal momento che le casistiche sono limitate e non includono il follow-up e che manca la possibilità dieffettuare studi controllo, è difficile poter escludere la possibilità di un recuperospontaneo.
Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" Stimolazione del nervo mediano ed altre modalità
Nel 1996 fu riportato che l’applicazione, in alcuni giovani pazienti con trau- ma cranico grave o moderato (Glasgow Coma Scale < 8), di una stimolazione per-cutanea (per 8 o 12 ore al giorno, ad una ampiezza di 20 mA ed una frequenza di40 Hz per 20 sec/minuto) del nervo mediano a destra portava ad una precoce rispo-sta di arousal. Il nervo mediano è stato scelto come portale per stimolare il troncoencefalico e la corteccia cerebrale(12,32,72).
Questa metodica da instaurarsi nella fase acuta risulta facile da usare, di bas- so costo e non invasiva, ma la sua efficacia non è ancora stata definita statistica-mente per il piccolo numero di casi in cui è stata applicata.
Un’altra metodica, assimilabile a quella del nervo mediano, è la stimolazione percutanea degli arti a bassa frequenza elettrica (frequenza 12 Hz, intensità 5-30volt, per 15 minuti al giorno)(61).
Tra le varie modalità di stimolazione sensoriale sperimentate, segnaliamo in- fine la stimolazione elettromagnetica della fossa cranica posteriore (livello di out-put di 70-100% per 20 volte al giorno) che, in alcuni casi, ha mostrato un rapido,benché transitorio, miglioramento dei disturbi della coscienza(50).
CONCLUSIONI
La ricerca sui metodi di “risveglio” della coscienza è ancora in pieno svilup- po. Tutte le varie procedure risentono dell’attuazione su campioni di dimensionitroppo limitate, della difficoltà di eseguire studi controllo, del polimorfismo dellemodalità della stimolazione ed anche di scale di valutazione non convincenti.
Riuscire ad individuare bene i cambiamenti che precedono e caratterizzano il recupero della coscienza è estremamente importante. Questo anche in considera-zione del fatto che spesso i pazienti in SV sono destinati ad istituti non dedicati,dove il non riconoscimento dei primi segni di ripresa può portare alla precoce in-terruzione o alla mancata instaurazione di misure riabilitative aggressive(31).
La ricerca di questi segni non è un compito facile in quanto sono sovente mi- nimi, scarsamente obiettivabili, fluttuanti e necessitano di lunghi periodi di osser-vazione. Inoltre, gli stessi cambiamenti possono essere interpretati in maniera di-versa a seconda dell’esaminatore. Da qui la necessità di inviduare segni obiettivi difacile riscontro e predittivi di un recupero cognitivo. In base alla nostra osserva-zione, il reperto dell’incrocio spontaneo delle gambe, una caviglia sopra l’altra, inun soggetto in SV appare indicare che avverrà la ripresa del contenuto della co-scienza(67).
Nonostante non si conosca ancora esattamente quale modalità di risveglio sia Linee Guida in Riabilitazione Neurologica realmente efficace, questo indica il bisogno di sperimentare di più piuttosto chel’opportunità di fare di meno. Ad ogni paziente in coma o in stato vegetativo vaofferta la possibilità di fruire di tutte le metodiche per il recupero cognitivo, quan-do esistono i presupposti potenziali affinché questo possa avvenire(3).
BIBLIOGRAFIA
Aldrige D, Gustorff D, Hannich HJ. Music therapy allied to coma patients. J R Soc Med 1990; Ammannati F, Bordi L, Cecchi PC, Mennonna P, Scotto di Luzio AE, Widmann S, Paganini M, Gronchi P, Dei E. La stimolazione cerebrale profonda nello stato vegetativo persistente. Bollet- tino Medico dell’Azienda Ospedaliera di Careggi 1999; 13: 4-7.
Andrews K. Should PVS patients be treated? Neuropsych Rehabil 1993; 3: 109-119.
Aoki C, Siekevitz P. La plasticità del cervello. Le Scienze 1989; 246: 24-32.
Bakay RAE, Sweeney KM, Wood JH. Pathophysiology of cerebrospinal fluid in head injury: part I pathological changes in cerebrospinal fluid solute composition after traumatic injury. Neu- Basso A, Pizzamiglio L. Recupero delle funzioni cerebrali. In: G Denes, L Pizzamiglio (Eds): Manuale di neuropsicologia. Normalità e patologia dei processi cognitivi. Zanichelli, Bologna Boddy J. Brain system and psychological concepts. John Wiley, New York 1978.
Butler SR. Meccanismi neuronali per la riabilitazione. In: S Giaquinto (Ed): La riabilitazione cognitiva assistita da computers. Editore Marrapese, Roma 1989: 257-274.
Campagnolo DI, Katz RT. Successful treatment of akinetic mutism with a post-synaptic dopami- ne agonist (abstract). Arch Phys Med Rehabil 1992; 73: 975.
10. Clark WR. Sesso e origini della morte. McGraw-Hill, Milano 1998.
11. Cohen SI. Central nervous system functioning in altered sensory environments. In: MH Appley, R Trumball (Eds): Psychological stress. Appleton Century Crofts, New York 1967: 77-122.
12. Cooper JB, Jane JA, Alves WM, Cooper EB. Right median nerve electrical stimulation to hasten awakening from coma. Brain Inj 1999; 13: 261-267.
13. Defanti CA. Lo stato vegetativo persistente. In: CA Defanti, C Flamigni, M Mori, (Eds): Bioeti- ca (Le Scienze quaderni n. 88). Le Scienze, Milano 1996.
14. DeYoung S, Grass RB. Coma recovery program. Rehabil Nurs 1987; 12: 121-124.
15. Doman G, Wilkinson R, Dimancescu MD, Pelligra R. The effect of intense multi-sensory sti- mulation on coma arousal and recovery. Neuropsychol Rehabil 1993; 3: 202-212.
Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" 16. Dombovy ML, Wong A, Schneider W, Nichols J. Clinical use of amantidine in brain injury re- habilitation (abstract). Arch Phys Med Rehabil 1992; 73: 975.
17. Echiverri HC, Tatum WO, Merens TA, Coker SB. Akinetic mutism: pharmacologic probe of the dopaminergic mesencephalofrontal activating system. Pediatr Neurol 1988; 4: 228-230.
18. Fiori M, Giaquinto S. Esperienze di trattamento medico mediante computer delle sequele cogni- tive del trauma cranico. Rivista Medica 1999; 5: 69-70.
19. Fujii M, Matsumura T, Moroi J, Ishihara H, Nagatsugu Y, Fujusawa H, Yamashita T, Ito H, Sa- damitsu T, Maekawa T, Saitoh K. Spinal cord stimulation for patients in the early stage of hypo- xic encephalopathy. In: T Tsubokawa, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 3). Proceedings of the 3rd Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1994. Neuron Publishing Co., Tokyo 1995: 125-132.
20. Giacino JT, Zasler ND, Katz DI, Kelly JP, Rosenberg JH, Filley CM. Developmen of pratice guidelines for assessment and management of the vegetative and minimally conscious states. J Head Trauma Rehabil 1997; 12: 79-89.
21. Giaquinto S (Ed). La riabilitazione cognitiva assistita da computers. Editore Marrapese, Roma 22. Gualtieri CT. Pharmacotheraphy and the neurobehavioural sequelae of traumatic brain injury.
23. Haig AJ, Ruess JM. Recovery from vegetative state of six months’ duration associated with Si- nemet (levodopa/carbidopa). Arch Phys Med Rehabil 1990; 71: 1081-1083.
24. Hall ME, McDonald S, Young GC. The effectiveness of directed multisensory stimulation ver- sus non-directed stimulation in comatose CHI patients: pilot study of a single subject design.
25. Hassler R, Dalle Ore G, Bricolo A, et al. Behavioral and EEG arousal induced by stimulation of unspecific projection systems in a patient with post-traumatic apallic syndrome. Electroenceph Clin Neurophysiol 1969; 27: 306-310.
26. Hassler R, Dalle Ore, Bricolo A, et al. EEG and clinical arousal induced by bilateral long-term stimulation of pallidal system in traumatic vigil coma. Electroenceph Clin Neurophysiol 1969; 27. Hatayama T, Takahashi T, Ito S, Sekiya T, Suzuki S. Effect of electrical stimulation of the cervi- cal spinal cord on cerebral blood flow in a patient with diffuse axonal injury. In: T Ohta, T Kan- no (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 7). Proceedings of the 7th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Osaka, Japan, 1998. Neuron Publishing Co., Tokyo 1999: 28. Hirata Y, Tsuji S, Ushio Y. Cervical spinal cord stimulation for prolonged coma, with special reference to the clinical significance of the arousal response induced by stimulation. In: T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 2). Proceedings of the 2nd Annual Meeting of Linee Guida in Riabilitazione Neurologica the Society for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1993. Neuron Publishing Co., Tokyo 1994: 29. Hirata Y, Tsuji S, Ushio Y. Cervical spinal cord stimulation (C-SCS) in patients with prolonged consciousness disturbance, with special reference to the upper thoracic approach to epidural puncture sites for electrode insertion. In: T Yoshimoto, T Kanno (Eds): The Society for Treat- ment of Coma (vol 5). Proceedings of the 5th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Sendai, Japan, 1996. Neuron Publishing Co., Tokyo 1997: 109-115.
30. Horiguchi J, Inami Y, Shoda T. Effects of long term amantidine treatment of clinical symptoms and EEG of a patient in vegetative state. Clin Neuropharm 1990; 13: 84-88.
31. Horn S, Shiel A, McLellan L, Campbell M, Watson M, Wilson B. A review of behavioural sca- les for monitoring recovery in and after coma with pilot data on a new scale of visual awareness.
Neuropsych Rehabil 1993; 3: 121-137.
32. Jane J, Alves W, Cooper E. Right median nerve electrical stimulation of comatose patients. In: The Program of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Sendai, Japan, 33. Kamei Y, Kanno T, Yokoyama T. Analysis of cerebrospinal fluid amine metabolites in vegetati- ve state patients after spinal cord stimulation. In: K Takakura, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 1). Proceedings of the 1st Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1992. Neuron Publishing Co., Tokyo 1993: 29-38.
34. Kamei Y, Yokoyama T, Okuma I, Kanno T. Long-term prognosis of vegetative state: compari- son between natural course and spinal cord stimulation therapy. In: T Tsubokawa, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 3). Proceedings of the 3rd Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1994. Neuron Publishing Co., Tokyo 1995: 35. Kanno T, Kamei Y, Yokoyama T, et al. Effects of neurostimulation on reversibility of neuronal function: experience of treatment for vegetative status. Neurol Surg 1988; 16: 157-163.
36. Kanno T, Kamei Y, Yokoyama T, Shoda M, Tanji H, Nomura M. Effects of dorsal column spi- nal cord stimulation (DCS) on reversibility of neuronal function - experience of treatment for vegetative state. PACE 1989; 12: 733-738.
37. Kanno T, Kamei Y, Yokoyama T. Treating the vegetative state with dorsal column stimulation.
In: K Takakura, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 1). Proceedings of the 1st Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1992. Neuron 38. Katayama Y, Tsubokawa T, Yamamoto T, Hirayama T, Miyazaki S, Koyama S. Characterization and modification of brain activity with deep brain stimulation in patients in a persistent vegetati- ve state: pain-related late positive component of cerebral evoked potential. PACE 1991; 14: 116- Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" 39. Keren O, Sazbon L, Groswasser Z, Shmuel M. Follow-up studies of somatosensory evoked po- tentials and auditory brainstem evoked potentials in patients with post-coma unawareness (PCU) of traumatic brain injury. Brain Inj 1994; 8: 239-247.
40. Lal S, Merbtiz C, Grip JC. Modification of function in head-injured patients with Sinemet. Brain 41. Levin BE, Hubschmann OR. Dorsal column stimulation: effect on human cerebrospinal fluid and plasma catecholamines. Neurology 1980; 30: 65-71.
42. Levy DE, Sidtis JJ, Rottenberg DA, et al. Differences in cerebral blood flow and glucose utili- zation in vegetative versus locked-in patients. Ann Neurol 1987; 22: 673-682.
43. Lombardi F, Brianti R, Mazzucchi A. La “riabilitazione” del paziente in coma post-traumatico: un controverso problema. In: A Mazzucchi (Ed): La riabilitazione neuropsicologica dei trauma- tizzati cranici. Masson, Milano 1998: 17-23.
44. Macchi G, Molinari M. Neuroplasticità: dati sperimentali ed ipotesi cliniche. In: S Giaquinto (Ed): La riabilitazione cognitiva assistita da computers. Editore Marrapese, Roma 1989: 241- 45. Marshall JF. Meccanismi neuronali di plasticità e recupero dal danno cerebrale: relazione con i disturbi attentivi. In: S Giaquinto (Ed): La riabilitazione cognitiva assistita da computers. Editore 46. Matsui T, Fujiwara S, Takahashi H, et al. Indication of electrical deep brain or dorsal column stimulation and a new scoring system for prolonged impaired consciousness. Jpn J Neurosurg 47. McLardy T, Ervin F, Mark V. Attempted inset-electrodes-arousal from traumatic coma. Neuro- pathological findings. Trans Am Neurol Assoc 1968; 93: 25-30.
48. Mitchell S, Bradley VA, Welch JL, Britton PG. Coma arousal procedure: a therapeutic interven- tion in the treatment of head injury. Brain Inj 1990; 4: 273-279.
49. Nishino K, Ito T. Central norepinephrine precursor, L-DOPS improved the consiousness and motivation in stroke patients. In: T Tsubokwa, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 3). Proceedings of the 3rd Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma.
Kyoto, Japan, 1994. Neuron Publishing Co., Tokyo 1995: 3-13.
50. Nishino K, Ito T. Therapeutic effect of electromagnetic stimulation of the posterior cranial fossa on prolonged consciousness disturbance. In: T Yoshimoto, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 5). Proceedings of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Sendai, Japan, 1997. Neuron Publishing Co., Tokyo 1996: 139-149.
51. Ohira T. Effect of spinal cord stimulation on vegetative state. In: K Takakura, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 1). Proceedings of the 1st Annual Meeting of the So- ciety for Treatment of Coma. Kyoto, Japan, 1992. Neuron Publishing Co., Tokyo 1993: 101- Linee Guida in Riabilitazione Neurologica 52. Plenger PM, Dixon E, Castillo RM, Frankowski RF, Yablon SA, Levin HS. Subacute methylphenidate treatment for moderate to moderately severe traumatic brain injury: a prelimina- ry double-blind placebo-controlled study. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 536-540.
53. Plum F, Posner JB. The diagnosis of stupor and coma (3rd edition). Davis, Philadelphia 1980.
54. Reinhard DL, White John, Sandel ME. Improved arousal and initiation following tricyclic anti- depressant use in severe brain injury. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 80-83.
55. Rosenzweig MR, Bennett EL, Diamond MC. L’esperienza modifica il cervello? Le Scienze 56. Scandola B, Avesani R. La metà destra del dottor Scandola. Progei Editori, Verona 1997.
57. Shimoda K, Sam H, Kaneto O, Kitagawa T. L-threo-DOPS treatment in a patient of persistent vegetative state: a case report. Neurol Med (Tokyo) 1993; 39: 411-415.
58. Sisson R. Effects of auditory stimuli on comatose patients with head injury. Heart and Lung 59. Stringer AY. Guida alla diagnosi neuropsicologica nell’adulto. EDRA, Milano 1998: 54-56.
60. Suedfeld P. Changes in intellectual performance and susceptibility to influence. In: JP Zubeck (Ed): Sensory deprivation: fifteen years of research. Appleton Century Crofts, New York 1969: 61. Tanaka Y, Takei H, Fukui S, Shishido T, Yoshino Y, Sato T, Hanai T, Rachi H, Suganuma T, Sugimoto S, Hirakawa H. The treatment of percutaneous low frequency electric stimulation for disturbance of consciousness. In: J Mukawa, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 6). Proceedings of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Okinawa, Japan, 1997. Neuron Publishing Co., Tokyo 1998: 127-132.
62. The Multi-Society Task Force on PVS: Medical aspects of the persistent vegetative state (first of two parts). N Engl J Med 1994; 330: 1499-1508.
63. The Multi-Society Task Force on PVS: Medical aspects of the persistent vegetative state (second of two parts). N Engl J Med 1994; 330: 1572-1579.
64. Tsubokawa T, Yamamoto T, Katayama Y. Chronic deep brain stimulation as a treatment for the vegetative state. In: T Yoshimoto, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 5).
Proceedings of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Sendai, Japan, 1997. Neuron Publishing Co., Tokyo 1996: 89-98.
65. Tsubokawa T, Yamamoto T, Katayama Y, Hirayama T, Maejima S, Moriya T. Deep-brain sti- mulation in a persisten vegetative state: follow-up results and criteria for selection of candidates.
66. Verlicchi A, Zanotti B. Il Coma & Co. New Magazine Edizioni, Trento 1999.
67. Verlicchi A, Zanotti B. Stato vegetativo: realtà e pregiudizi. New Magazine Edizioni, Trento Coma e stato vegetativo: ricerca dei metodi di "risveglio" 68. Wilson SL, McMillan TM. A review of the evidence for the effectivenes of sensory stimulation treatment for coma and vegetative states. Neuropsych Rehabil 1993; 3: 149-160.
69. Wilson SL, Powell GE, Brock D, Thwaites H. Vegetative state and responses to sensory stimu- lation: an analysis of 24 cases. Brain Inj 1996; 10: 807-818.
70. Wood RL. Critical analysis of the concept of sensory stimulation for patients in vegetative sta- 71. Wroblewski BA, Glenn MB. Pharmacological treatment of arousal and cognitive deficits. J Head 72. Yamamoto K, Sugita S, Ishikawa K, Morimitsu H, Shimamoto H, Shigemori M. A case of persi- stent vegetative state treated with median stimulation. In: J Mukawa, T Kanno (Eds): The So- ciety for Treatment of Coma (vol 6). Proceedings of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Okinawa, Japan, 1997. Neuron Publishing Co., Tokyo 1998: 117-121.
73. Yamamoto T, Katayama Y, Fukaya C, Kurihara J, Maejima S, Hirayama T, Tsubokaea T. Com- bined deep brain stimulation therapy of the CM-pf complex and Meynert nucleus for the vegeta- tive state. In: J Mukawa, T Kanno (Eds): The Society for Treatment of Coma (vol 6). Procee- dings of the 6th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Okinawa, Japan, 1997.
Neuron Publishing Co., Tokyo 1998: 89-93.
74. Yanagida N, Hatazawa J, Uemura K. Recovery of neuronal function in a persistent vegetative patient - role of dorsal column stimulation. In: T Ohta, T Kanno (Eds): The Society for Treat- ment of Coma (vol 7). Proceedings of the 7th Annual Meeting of the Society for Treatment of Coma. Osaka, Japan, 1998. Neuron Publishing Co., Tokyo 1999: 57-63.
75. Zafonte RD, Watanabe T, Mann NR. Amantadine: a potential treatment for the minimally con- scious state. Brain Inj 1998; 12: 617-621.
Libro stampato su carta ecologica non riciclata che non contiene acidi, cloro ed imbiancante ottico con i tipi della Nuove Arti Grafiche Scarl "Artigianelli"

Source: http://www.statovegetativo.it/pdf/verlicchi-riab.pdf