Weiße, runde Tablette. Auf beiden Seiten der Tablette ist der Buchstabe “I“ eingraviert. 4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete Iterium® 1 mg – Tabletten werden angewendet bei Erwachsenen. Zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren essentiellen Hypertonie, vorzugsweise in Kombination mit anderen Antihypertonika. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Erwachsene Die empfohlene Richtdosis beträgt 1 Tablette einmal täglich morgens. Bei unzureichender Blutdruckeinstellung nach einmonatiger Therapie kann die Dosierung auf 2 Tabletten in zwei Gaben (morgens und abends jeweils 1 Tablette) erhöht werden. Iterium® kann ohne Dosiskorrektur sowohl bei älteren Hypertonikern als auch bei Diabetikern zur Behandlung eines gleichzeitig bestehenden Bluthochdrucks eingesetzt werden. Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten vor.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz ist bei einer Kreatininclearance >15 ml/min keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Tabletten sind zu den Mahlzeiten einzunehmen. Absetzen der Behandlung Iterium® ist stets ausschleichend abzusetzen. Obwohl bisher nach Absetzen der Rilmenidin- Therapie kein überschießender Blutdruck (rebound) beobachtet wurde, sollte das Präparat nicht abrupt abgesetzt werden. 4.3 Gegenanzeigen
Iterium® darf nicht angewendet werden:
bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <15 ml/min) ,
in Kombination mit Sultoprid (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Absetzen von Iterium® sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, ein plötzliches Abbrechen der Behandlung darf nicht erfolgen. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Wirkstoff, sollten Patienten mit kürzlich aufgetretenen Gefäßerkrankungen (Schlaganfall oder Myokardinfarkt) während der Behandlung mit Iterium® unter ständiger medizinischer Kontrolle sein. Aufgrund der Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie, sollten vor allem ältere Patienten auf das erhöhte Sturzrisiko hingewiesen werden. Der Konsum von Alkohol während der Behandlung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.7). Iterium® sollte generell nicht in Kombination mit β-Blockern, welche zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden (Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol), angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Aufgrund der enthaltenen Lactose sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lapp Lactase Mangel nicht angewendet werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombinationen:
- Sultoprid: Erhöhtes Risiko ventrikulärer Arrhythmien, insbesondere auch Torsades de Nicht empfohlene Kombinationen:
- Alkohol: Alkohol erhöht die sedative Wirkung dieser Substanzen. Eine beeinträchtigte
Wachsamkeit kann die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen gefährlich machen. Alkoholische Getränke und Medikamente, welche Alkohol enthalten, sollten vermieden werden.
- Beta-Blocker bei Herzinsuffizienz (Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol): Die zentrale
Reduktion des Sympathikus Tonus und der vasodilatierende Effekt der zentral wirksamen Antihypertensiva kann bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine Behandlung mit Beta- Blockern oder Vasodilatoren bekommen, schädlich sein.
- Von einer Kombination mit MAO-Hemmern wird abgeraten. Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern:
- Baclofen: Gesteigerter antihypertensiver Effekt; der Blutdruck muss beobachtet und die
Dosierung der antihypertensiven Substanzen, wenn notwendig angepasst werden.
- Beta-Blocker: Deutliche Steigerung des Blutdrucks bei einem abrupten Absetzen der
Behandlung mit zentral wirkenden antihypertensiven Substanzen. Vermeiden Sie abruptes Unterbrechen der zentral wirksamen Antihypertensiva. Klinisches Monitoring ist notwendig.
- Arzneien, die eine Torsade de pointes induzieren (außer Sultopride):
Klasse Ia Antiarrhythmika (Quinidin, Hydroquinidin, Disopyramid) Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol) Bestimmte Neuroleptika: Phenothiazine (Chlorpromazin,
Levomepromazin, Thioridazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpride, Tiapride), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozide)
Andere Arzneistoffe: Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin
intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Spiramycin intravenös , Vincamin intravenös .
Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, speziell Torsade de pointes. Klinisches und EKG Monitoring.
- Da es bei gleichzeitiger Gabe von trizyklischenAntidepressiva zu einer teilweisen
Aufhebung der blutdrucksenkenden Wirksamkeit von Iterium® kommen kann, sollten diese Mittel nur mit Vorsicht zusammen angewendet werden.
Kombinationen, die berücksichtigt werden sollten:
- AlphaBlocker: Potentieller hypotensiver Effekt. Erhöhtes Risiko einer orthostatischen
- Amifostin: Erhöhter antihypertensiver Effekt.
- Corticosteroide, Tetracosactid (systemisch) (außer Hydrocortison, das bei Morbus
Addison als Ersatztherapie eingesetzt wird): Reduzierter antihypertensiver Effekt (Wasser/ Natrium Retention durch Corticosteroide)
- Neuroleptika, Imipramin Antidepressiva: Erhöhter antihypertensiver Effekt und
Risiko für eine orthostatische Hypotonie (Kummulativer Effekt)
- Andere zentralnervös dämpfende Substanzen: Morphin Derivate (Analgetika, Antitussiva und Ersatztherapie), Benzodiazepine, Anxiolytika – andere als Benzodiazepine, Hypnotika, Neuroleptika, sedative H1 Histamin Antagonisten, sedative Antidepressiva (Amitriptylin, Doxepin, Mianserin, Mirtazapin, Trimipramin), andere zentral wirksame Antihypertensiva, Baclofen, Thalidomid, Pizotifen, Indoramin. Erhöhte zentrale Depression. Eine beeinträchtigte Wachsamkeit kann die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen gefährlich machen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten zur Behandlung mit Iterium® während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Iterium® während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt ob Rilmenidin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Pharmakodynamische/toxikologische Daten aus Studien in Tieren haben die Ausscheidung von Rilmenidin/Metaboliten in die Muttermilch gezeigt (Details siehe Abschnitt 5.3). Iterium® sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Fertilität Reproduktionsstudien bei Ratten haben keinen Effekt von Rilmenidin auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da Benommenheit eine häufige schwere Nebenwirkung darstellt, sollten Patienten auf eine mögliche Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit eine Maschine zu betätigen, hingewiesen werden. 4.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten Studien mit der Dosierung von 1mg täglich wurde ein vergleichbares Auftreten von Nebenwirkungen wie unter Placebo beobachtet.
In kontrollierten Vergleichsstudien von 2 mg Iterium® täglich versus Clonidin in einer Dosis von 0,15 bis 0,30 mg/ Tag oder Alphamethyldopa in einer Dosis von 500 bis 1000 mg/ Tag war das Auftreten von Nebenwirkungen signifikant geringer als unter Clonidin oder Alphamethyldopa. Die Nebenwirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten unten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Herzerkrankungen Häufig: Palpitationen Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Benommenheit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Kurzatmigkeit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Gastralgie, Mundtrockenheit, Diarrhoea, Verstopfung Selten: Übelkeit Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Rash Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelkrämpfe Gefäßerkrankungen: Häufig: kalte Extremitäten, Ödeme Gelegentlich: Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Asthenie, Müdigkeit nach Anstrengung Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Häufig: Sexuelle Dysfunktion Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Angst, Depression, Schlaflosigkeit Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung beobachtet. Als Symptome sind im Fall einer Überdosierung ausgeprägte Hypotonie und eingeschränktes Reaktionsvermögen zu erwarten. Zusätzlich zu einer Magenspülung wird die Behandlung mit Sympathikomimetika empfohlen. Die Dialysierbarkeit von Rilmenidin ist gering. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Imidazolin-Rezeptoragonisten, ATC-Code: C02AC06 Wirkmechanismus Iterium®, ein Oxazolin mit blutdrucksenkenden Eigenschaften, bindet selektiv an Imidazolinrezeptoren (I1) in den vasomotorischen bulbären Zentren und in der Peripherie, vor allem im Bereich der Niere. Die Bindung von Rilmenidin an die Imidazolinrezeptoren (I1) hemmt die Sympathikusaktivität sowohl in den bulbären Zentren als auch in der Peripherie und führt zu einer Blutdrucksenkung. Iterium® hat an verschiedenen normotonen und hypertensiven Tiermodellen eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung gezeigt. Dies konnte auch bei menschlichen Hypertonikern bestätigt werden. Pharmakodynamische Wirkungen Iterium® bewirkt dosisabhängig eine Senkung der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte (RRsyst. bzw. RRdiast.), sowohl im Liegen als auch im Stehen. In therapeutischen Dosierungen, also 1 mg als einmal tägliche Gabe oder 2 mg als zwei tägliche Gaben, konnte im Rahmen von Doppelblindstudien gegenüber Placebo bzw. Referenzsubstanzen die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Iterium® bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie belegt werden. Diese Ergebnisse konnten in Langzeitstudien ohne Wirkungsverlust bestätigt werden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In therapeutischer Dosierung führt Iterium® weder zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion noch zu einer Wasser- und Natriumretention und verhält sich darüber hinaus stoffwechselneutral:
Iterium® ist auch noch 24 h nach Verabreichung signifikant blutdrucksenkend wirksam, wobei der periphere Gesamtwiderstand erniedrigt, das Herzminutenvolumen hingegen unverändert ist. Ebenfalls unbeeinflusst bleiben die Kontraktionskraft und die elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzens. Iterium® führt zu keiner Beeinträchtigung der physiologischen Anpassung der Herzfrequenz bei Belastung. Unter Iterium® bleiben renaler Blutfluss, glomeruläre Filtrationsrate und Filtratfraktion unbeeinflusst. Iterium® hat keinen Einfluss auf die Blutzuckerregulation, auch nicht bei insulinpflichtigen und nicht insulinpflichtigen Diabetikern. Auch hinsichtlich des Lipidstoffwechsels verhält sich Iterium® stoffwechselneutral. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Die Resorption erfolgt
- rasch, d.h. die Cmax von 3,5 ng/ml wird innerhalb von 1,5-2 h nach einmaliger Gabe von 1
- vollständig, d.h. die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 100% (kein First-pass-Effekt in
- zuverlässig, d.h. die interindividuelle Streubarkeit ist gering und die gleichzeitige
Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die bioverfügbare Substanzmenge. In den empfohlenen Dosierungen weist die Resorptionsrate keine Schwankungen auf.
Verteilung: Rilmenidin wird zu weniger als 10% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 5 l/kg. Biotransformation: Rilmenidin wird zu einem sehr geringen Prozentsatz verstoffwechselt. Metaboliten werden in Spuren im Urin wiedergefunden. Sie entstehen durch Hydrolyse oder Oxidation des Oxazolinrings und sind pharmakologisch inaktiv. Elimination: Rilmenidin wird vorwiegend renal eliminiert. So werden 65% einer verabreichten Dosis in unveränderter Form im Urin wiedergefunden. Die renale Clearance macht zwei Drittel der Gesamtclearance aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 8 h. Sie ist dosisunabhängig und ändert sich auch bei wiederholter Verabreichung nicht. Die pharmakologische Wirkdauer ist hingegen länger. Bei Hypertonikern konnte unter einer Dosierung von 1 mg/Tag selbst 24 h nach der letzten Gabe eine signifikante Blutdrucksenkung nachgewiesen werden.
Bei wiederholter Verabreichung wird der Steady-State ab dem dritten Tag erreicht. Im Rahmen einer über 10 Tage durchgeführten Studie wurden gleichbleibende Plasmakonzentrationen gemessen. Durch regelmäßige Plasmabestimmungen bei Hypertonikern, die zwei Jahre lang mit Iterium® behandelt wurden, konnte die Langzeitkonstanz der Rilmenidinkonzentration im Plasma belegt werden. Bei älteren Patienten wurde im Rahmen pharmakokinetischer Untersuchungen mit Probanden ab 70 Jahren eine Eliminationshalbwertszeit von 13 ±1 h ermittelt. Bei leberinsuffizienten Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit 12 ± 1 h. Niereninsuffizienz: Da die Ausscheidung von Rilmenidin im Wesentlichen renal erfolgt, wird bei niereninsuffizienten Patienten eine entsprechend der Verminderung der Kreatininclearance verlangsamte Elimination der Substanz beobachtet. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <15 ml/min) liegt die Eliminationshalbwertszeit bei ca. 35 h. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die Untersuchung der akuten Toxizität des Wirkstoffs Rilmenidin ergab eine orale LD50 an Mäusen von 375 mg/kg und an Ratten von 280 mg/kg. Chronische Toxizitätsstudien an Ratten über 26, 78 und 125 Wochen und Affen über 52 Wochen mit täglichen Dosen von 0,2 bis 50 mg/kg per os, d.h. mit 6 bis 1500 mal höheren Dosen als die beim Menschen therapeutisch eingesetzten, ergaben, dass der „no adverse effect dose level“ (NOAEL) bei 1 mg/kg lag, das ist 70 mal mehr als die therapeutische Einzeldosis. Untersuchungen über die Rilmenidinwirkung auf die Fertilität, die Reproduktion sowie das peri- und postnatale Verhalten von jungen Ratten ergaben keine Hinweise auf Schäden durch weit überhöhte Dosen (2,5 bis 5 mg/kg oral). Rilmenidin war weder embryotoxisch noch teratogen in Dosen, die bis zu 250 mal höher als die therapeutischen waren. Rilmenidin zeigte im Ames-Test mit zwei der sieben Prüfstämme von Salmonella typhimurum positive Testergebnisse. In vier weiteren in-vitro Testsystemen (Genmutationstest an Hefe- und Säugetierzellen sowie Nachweis von Chromosomenaberrationen und DNA-Repairvorgängen in Säugetierzellen) sowie in zwei in-vivo Tests (zum Nachweis von Chromosomenanomalien in Säugetierzellen) waren alle Ergebnisse negativ. Daraus kann geschlossen werden, dass Rilmenidin an Säugetierzellen weder in-vitro noch in-vivo mutagen oder klastogen wirkt und für den Menschen kein gentoxisches Risiko besteht. Studien zur Kanzerogenität ergaben, dass Rilmenidin keine kanzerogene Wirkung hat. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Laktose, Zellulose, Paraffin, Natriumcarboxy-methylstärke, Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Talkum, weißes Bienenwachs. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Polyamid-Al-PVC-Blisterstreifen mit aufgeschweißtem (Heißklebefilm) Alu-Folien-Durch- drückrücken in einer Faltschachtel. Packungen zu 30 Stück. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG
SERVIER AUSTRIA GMBH Mariahilferstraße 20/5 1070 Wien Tel.: 01/524 39 99 Fax.: 01/524 39 99 9 office@at.netgrs.com 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12.10.2000 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.02.2014 10. STAND DER INFORMATION 02/2014 11. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
PGx Cardio Farmacogenética en Cardiología Las enfermedades cardiovasculares son la primera El análisis proporciona información relevante acerca de causa de muerte y hospitalización en la población los 52 fármacos más utilizados, a partir del estudio de 49 española, ocasionando el 40% de todas las defunciones. polimorfismos genéticos en 27 genes descritos en la bibliografía c