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en la enfermedad de Alzheimer
Juan José Ruiz Ezquerro
Servicio de Neurología. Complejo Asistencial de Zamora. Abstract
Las posibilidades terapéuticas específicas para la enferme- The current specific therapeutic possibilities for AD are based dad de Alzheimer se basan, en la actualidad, en la correc- on the correction of the cholinergic deficit and of the altera- ción del déficit colinérgico y de las alteraciones de la trans- tions in glutamatergic transmission. It seems logical to attack misión glutamatérgica. Parece lógico atacar la enfermedad the disease from two different but, at times, complementary desde dos frentes distintos y a veces complementarios.
En esta revisión se analizan las bases teóricas en las que se This review analyses the theoretical foundations on which com- fundamenta el tratamiento combinado de inhibidores de la bined therapy AChEase inhibitors + NMDA antagonists or glu- acetilcolinesterasa (IACE) y antagonistas del N-metil-D- aspartato (NMDA) o moduladores glutamatérgicos.
The preclinical studies of efficacy, safety and tolerance for the Se revisan, sucintamente, los estudios preclínicos de efica- combined use of AChEase inhibitors and memantine (the only cia, seguridad y tolerabilidad para el uso combinado de IACE drug active on glutamatergic transmission with an approved y memantina (único fármaco activo sobre la transmisión glu- tamatérgica con indicación aprobada).
Similarly, there is a more in-depth review of the existing stu- Asimismo se revisan, con más detenimiento, los estudios dies on the various possible combinations between the different existentes sobre las diversas posibilidades combinatorias approved AChEase inhibitors (donepezil, rivastigmine and entre los diferentes IACE aprobados (donepezilo, rivastig- (Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24) (Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24) Keywords: memantine, acetylcholinesterase inhibitors
Palabras clave: memantina, inhibidores de la acetilcoli-
(AChEase inhibitors), combined therapy. Introducción
da hipótesis colinérgica, el hasta entonces nihilismoterapéutico fue lentamente dando paso a diferentes Desde que en 1976 Bowen, Perry y Davis establecie- intentos de tratamiento, con base fisiopatológica, tra- ran la existencia del déficit colinérgico en la enfer- tando de paliar el déficit de neurotransmisor, que con- medad de Alzheimer, su importancia y correlación con templaron desde la utilización de precursores de la ace- la sintomatología y sentaran las bases de la denomina- tilcolina (lecitina, CDP-colina), agentes liberadores deésta, agonistas colinérgicos y finalmente IACE.
Sin embargo, el déficit colinérgico producido por la Recibido para su publicación: 16 de julio de 2007 disminución de actividad de la acetilcolintransferasa y Aceptado para su publicación: 20 de julio de 2007Correspondencia: JJ. Ruiz Ezquerro. E-mail: jruizi@meditex.es el descenso en el número de receptores nicotínicos, Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer aun reconociendo su importancia e implicación, espe- bablemente los receptores se estimulan con concen- cialmente en los procesos relacionados con la memo- traciones menores de glutamato, pero lo hacen de for- ria, no explica de forma global las alteraciones bio- ma sostenida. Dado que la estimulación excesiva de químicas ni clínicas de la enfermedad de Alzheimer.
dichos receptores se asocia con toxicidad por aumen- Además, desde un punto de vista práctico, tampoco to de la excitabilidad, es teóricamente razonable asu- los intentos terapéuticos con esta base han consegui- mir que los agentes que bloquean dicha estimulación do dar solución al amplio y heterogéneo cortejo sin- pueden ejercer un efecto protector frente a la dege- Establecida la implicación de alteraciones de otros La memantina es un antagonista de los receptores sistemas de neurotransmisión en la enfermedad de NMDA, no competitivo, dependiente de voltaje, de Alzheimer, la investigación de diversas hipótesis tera- baja/moderada afinidad y con una cinética rápida de bo- péuticas basadas en los diferentes aspectos fisiopato- queo/desbloqueo de los canales. Bloquea de forma lógicos alterados no ha aportado, por el momento, resul- selectiva los efectos excitotóxicos asociados con la trans- tados con traducción clínica, a excepción de los misión anormal del glutamato, al tiempo que permite relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica la transmisión fisiológica. Cuando la neurona se encuen- y los, por otra parte controvertidos, genéricamente lla- tra en situación de reposo mantiene cerrados los canales de calcio. Cuando la neurona presináptica se estimu- El glutamato es el principal neurotransmisor excita- la y se produce hiperactivación glutamatérgica en la dor del sistema nervioso central con gran expresividad sinapsis, la memantina libera los canales y permite en corteza cerebral e hipocampo. De los diversos recep- la entrada masiva pero breve de calcio al interior de la tores glutamatérgicos conocidos, son especialmente neurona postsináptica permitiendo su despolarización.
significativos los receptores ionotrópicos: NMDA, De esta manera, además de mejorar la neurotransmi- AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropió- sión, al menos teóricamente, puede ejercer un efecto Si consideramos la hipofunción glutamatérgica esta- Hasta que dispongamos de posibilidades terapéuti- blecida en la enfermedad de Alzheimer, secundaria en cas que actúen a niveles más precoces en la secuencia parte a la pérdida de población neuronal cortical, tan- fisiopatológica de la enfermedad de Alzheimer inte- to presináptica como postsináptica, parecería razona- rrumpiéndola o, en el mejor de los casos, evitando su ble desde un punto de vista terapéutico la utilización inicio, y considerando la implicación de numerosas vías de fármacos potenciadores de la neurotransmisión exci- de neurotransmisión y las múltiples interrelaciones tatoria. Sin embargo, la potenciación glutamatérgica entre ellas, parece razonable, al menos desde un pun- presenta graves problemas, ya que la hiperactividad del to de vista teórico, la necesidad de un tratamiento com- glutamato está claramente relacionada con fenómenos Revisaremos a continuación los estudios disponibles Las pruebas de que la pérdida neuronal subyacente sobre el tratamiento combinado IACE + memantina, en enfermos con demencia podría estar relacionada únicos fármacos con indicación aprobada en el momen- con un aumento de la sensibilidad al glutamato o con to actual en la enfermedad de Alzheimer, fundamen- elevaciones sostenidas de los niveles de éste, que se talmente desde el punto de vista clínico.
asocian con la acumulación de calcio en las neuronas Los estudios tanto clínicos como preclínicos de los y otras alteraciones que, en definitiva, conducen a la diferentes IACE, así como de la memantina, en mono- muerte celular, son cada vez más claras.
terapia sobre eficacia, seguridad y tolerabilidad son Los receptores NMDA están implicados, desde el numerosos y han sido objeto de diversas revisiones. Sin punto de vista fisiológico, en los procesos de aprendi- embargo, la bibliografía disponible sobre tratamiento zaje y memoria. En la enfermedad de Alzheimer pro- combinado es escasa, hecho explicable si considera- Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer mos que la memantina fue aprobada para su uso en memantina fue aprobada para su uso antes que en el la enfermedad de Alzheimer en 2003, aunque en países como Alemania se utilizase en la práctica clínica des- Es un estudio de vigilancia poscomercialización y, por tanto, abierto, y de características prospectivas. Larecogida de información se realizó mediante cuestio-narios a médicos de atención primaria. La información Seguridad y tolerabilidad
comprendía: datos demográficos, dosis, tolerancia, datos del tratamiento combinado IACE +
de laboratorio, cambios en la medicación administra- memantina (estudios preclínicos)
da y escalas clínicas globales. El tratamiento combi-nado utilizado se dejó a criterio del médico de atención El objetivo principal de cualquier combinación terapéu- primaria. La tolerancia se estableció según una esca- tica es lograr una eficacia superior a la de cada uno de la de cuatro valores (muy buena, buena, regular, mala) los elementos combinados por separado, en el mejor y la impresión clínica global sobre eficacia en dos (cam- de los casos la suma o, en la mayoría, la potenciación.
bios en demencia: sí [mejoría o empeoramiento] y no).
Pero, además de los parámetros de eficacia, el uso con- Sólo se incluyeron en el análisis aquellos pacientes con comitante de dos fármacos debe plantear la posibili- un período mínimo de 4 meses en tratamiento con dosis dad de interacciones entre ambos que puedan modifi- car el perfil de seguridad y tolerabilidad de cada uno El estudio incluyó 158 pacientes (121 con enfer- de ellos por separado y limitar su utilización en la prác- medad de Alzheimer, 14 con demencia vascular y el resto con otros tipos de demencia). Un total de 132 En diversos estudios in vitro y in vivo en modelos pacientes recibió concomitantemente memantina y experimentales se ha demostrado que no se produce donepezilo, 23 memantina y rivastigmina y 1 meman- interacción entre IACE y memantina: entre tacrina, donepezilo o galantamina y memantina (Wenk et al.4), La dosis diaria de memantina variaba entre 5 y 60 mg, entre rivastigmina y memantina (Enz y Gentsch5) ni en- si bien el 46 % de los pacientes tomaba 20 mg y el 84 % tre galantamina o donepezilo y memantina (Woodruff- entre 10 y 20 mg. La dosis media de donepezilo fue de 10 mg/día (2,5-10 mg) y la de rivastigmina 4,5 mg/día En el estudio realizado con 19 voluntarios sanos (Periclou et al.7) no se observaron interacciones far- En el 50 % de los casos el tratamiento inicial fue macocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente IACE; en el 42 %, memantina y en el 8 % fue simul- significativas y se demostró que la memantina no afec- taba a la inhibición de la actividad de acetilcolines- La tolerabilidad del tratamiento combinado fue muy terasa eritrocitaria producida por el donepezilo.
buena (56 %) o buena (42 %). De los 158 pacientes tra- Tampoco se observaron en el estudio llevado a cabo tados, 6 presentaron reacciones adversas (5 con done- con 16 voluntarios sanos (Yao et al.8) entre galanta- pezilo y 1 con rivastigmina) que se resolvieron sin secue- las y no precisaron interrupción del tratamiento.
Tampoco se detectaron alteraciones analíticas signifi-cativas.
Estudios clínicos sobre tratamiento
La impresión de cambio fue juzgada por los médicos combinado (tabla 1)
como mejoría en el 54 %, sin cambios en el 39 % yempeoramiento en un 6 %.
El primer estudio clínico sobre tratamiento combina- El estudio, prospectivo, de distribución aleatoria, do de IACE y memantina fue desarrollado por Hart- doble ciego frente a placebo, desarrollado por el mann et al.9 en 2002 en Alemania, país en el que la Memantine Study Group, MEM-MED-02, publicado Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer Asociación de fármacos
Referencia
bibliográfica
Fármaco inicial
Fármaco añadido
Tabla 1. Tratamiento combinado memantina + IACE. Estudios ordenados cronológicamente.
IACE: inhibidores de la acetilcolinestarasa. *Comunicaciones sin publicar. **,***Publicaciones derivadas de un mismo ensayo.
por Tariot et al.10 en 2004, incluyó a 404 pacientes con Inventory (ADCS-ADL19) entre la semana 24 y el esta- diagnóstico de probable enfermedad de Alzheimer según criterios NINCDS-ADRDA, Mini-Mental State Las variables secundarias incluyeron las modificacio- Examination (MMSE) entre 5 y 14, edad superior a nes en Clinician’s Interview-Based Impression of Change 50 años, resonancia magnética o tomografía computa- Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus), Neuropsychiatric rizada concordante con el diagnóstico de enfermedad Inventory (NPI) y Behavioral Rating Scale for Geriatric de Alzheimer y en tratamiento con donepezilo desde al menos 6 meses antes de su inclusión, con dosifica- Los resultados mostraron beneficio terapéutico esta- ción estable (5-10 mg/día) durante al menos 3 meses dísticamente significativo para el grupo tratado con antes. La dosis de memantina fue de 20 mg/día memantina, tanto en las variables primarias como en (10 mg/12 h, titulada progresivamente desde 5 mg/día con aumento de 5 mg semanales). La duración del estu- El análisis con arrastre anterógrado de la última obser- vación efectuada (LOCF) mostró beneficio de la Las variables primarias de eficacia consideradas fue- memantina en SIB (p < 0,001) y ADCS-ADL19 ron: cambios en Severe Impairment Battery (SIB) y (p = 0,03), igual que el análisis por caso observado (CO) AD Cooperative Study Activities of Daily Living (SIB p < 0,001 y ADCS-ADL19 p = 0,02). El análisis Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer Cambio respecto a línea basal
Memantina
Tabla 2. Resultados globales a las 24 semanas. Memantina frente a placebo en la enfermedad de Alzheimer en tratamiento esta-ble con donepezilo (LOCF). Tomada de Tariot et al.10 ADCS-ADL19: AD Cooperative Study Activities of Daily Living Iventory; CIBIC-Plus: Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Input; SIB:Severe Impairment Battery.
por intención de tratar (ITT) ofreció los mismos resul- total de cuatro). La confusión fue considerada menos grave en el grupo memantina, apareció antes (media En relación con las variables primarias, la mejoría en de 32 días frente a 55 en el grupo control) y remitió en SIB fue estadísticamente significativa a partir de la 2 semanas, mientras que en los pacientes del grupo octava semana. La media de valores SIB se mantuvo control no remitía. En ninguno de los dos grupos se por encima de los valores basales durante todo el perío- detectaron cambios clínicamente significativos en datos do de estudio en el grupo tratado con memantina. La de laboratorio, constantes vitales o electrocardiograma.
mejoría en ADCS-ADL19 fue estadísticamente signifi- Cronológicamente, el siguiente estudio que con- cativa (p < 0,05) a partir de la cuarta semana.
templa el tratamiento combinado es el publicado por Considerando las variables secundarias del estu- Klinger et al.11 en 2005, cuyo objetivo es determinar el dio, los valores en CIBIC-Plus fueron mejores esta- efecto del donepezilo en la enfermedad de Alzheimer dísticamente para el grupo tratado con memantina, con en monoterapia, en pacientes ya tratados con meman- un 55 % de estabilización o mejoría frente a un 45 % tina y en pacientes tratados con agentes nootropos. Por en el grupo control. Los valores globales en NPI fue- lo que respecta a nuestra revisión, el punto de parti- ron significativamente menores en el grupo tratado que da es el contrario al estudio de Tariot, la memantina es en el control a la semana 24 (p = 0,01 según CO y el fármaco inicial y el donepezilo el añadido.
p = 0,02 según LOCF), en la BGP la mejoría en el gru- En realidad se trata de un análisis combinado de dos po tratado fue, asimismo, estadísticamente significati- estudios abiertos, prospectivos, observacionales de vigi- va (p = 0,001 tanto para CO como LOCF) (tabla 3).
lancia poscomercialización, realizados con objeto de En cuanto a seguridad y tolerabilidad, los resultados valorar la eficacia y seguridad del donepezilo en pacien- del estudio mostraron un mayor número de abandonos tes con enfermedad de Alzheimer tratados con meman- en el grupo control (12,4 %), a causa de los efectos tina o nootropos con insuficiente eficacia o poca tole- adversos, que en el grupo tratado con memantina rabilidad. Como grupo de comparación se utilizó una (7,4 %). Se registraron efectos adversos en el 72 % del población sin tratamiento. La duración del estudio fue grupo control y en el 78 % del grupo memantina. Los efectos adversos más significativos y más frecuentes La eficacia se evaluó mediante comparación de en el grupo memantina que en el control fueron: con- MMSE basal y a los 3 meses y mediante la escala fusión (7,9 % frente a 2,0 %, p = 0,01) y cefalea (6,4 % Clinician’s Global Impression of Improvement (CGI-I) frente a 2,5 %, p = 0,09). La confusión condicionó la modificada con la que los investigadores cuantifica- retirada de tratamiento en el 25 % de los pacientes del ron la eficacia como: «muy buena», «buena», «satis- grupo de la memantina (cuatro de un total de dieci- factoria», «modesta», «sin efecto» o «no valorable». Se séis) y en el 75 % de los del grupo control (tres de un valoró asimismo la influencia del tratamiento en la Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer Línea base
Cambio con respecto a línea basal
de medida
Endpoint LOCF
Semana 24 CO
Memantina
Memantina
Memantina
Tabla 3. Resultados de eficacia a la semana 24 (caso observado) y endpoint (LOCF). Tomada de Tariot et al.10 ADCS-ADL19: AD Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory; BPG: Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients; CIBIC-Plus: Clinician’sInterview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input; CO: caso observado; LOCF: última observación efectuada; NPI: Neuropsychiatric Inventory;SIB: Severe Impairment Battery.
calidad de vida del paciente mediante juicio clínico El estudio, cuyos resultados generales se han comen- tado antes, realizado por el Memantine Study Group, La tolerabilidad del tratamiento se evaluó median- dio lugar posteriormente a una serie de análisis sobre te escala categorial en: «muy buena», «buena», «mode- diversos aspectos particulares de la eficacia.
rada» o «insatisfactoria». Se realizó un análisis de segu- Van Dyck et al.12 realizaron un análisis de respues- ta terapéutica valorando de forma independiente y com- El análisis incluyó datos de 913 pacientes (650 pro- binada los resultados de ADCS-ADL19, SIB, CIBIC- cedentes de un estudio y 263 de otro), de los cuales Plus y NPI. El análisis se efectuó según ITT.
709 estaban recibiendo tratamiento previo con meman- Se definió como «respuesta»: a) distintos grados de tina y/o fármacos nootropos. A efectos de esta revisión mejoría en SIB; b) estabilización en cada una de las sólo se considerará el subgrupo que realizaba trata- cuatro variables individualmente, y c) estabilización en miento exclusivamente con memantina constituido por Considerando los resultados en SIB, la reducción de Los resultados sobre eficacia mostraron una mejoría riesgo absoluto entre el grupo memantina y el control de la puntuación del MMSE media de 2,21 ± 3,47 glo- fue de 5,0-11,6 %. La mejoría se estableció por tramos: balmente (p = 0,0001) y 2,34 ± 3,84 (p = 0,0001) en el > 0 puntos, la reducción del riesgo absoluto (RRA) fue subgrupo de memantina. El 53,4 % de los pacientes de del 11,6 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,7- este subgrupo mejoraron en 3 puntos o más y el 12,1 % 22,4) con un número necesario a tratar (NNT) de 9 en 6 puntos o más. La impresión global sobre la efica- (4-137) y una p = 0,0372; ≥ 4 puntos, la RRA fue del cia fue «muy buena» o «buena» en el 58,2 % de los 7,7 % (−2,3-17,7) con un NNT de 13 (6-NS) y una pacientes del subgrupo memantina; la calidad de vida p = 0,1264; ≥ 8 puntos, la RRA fue del 8,5 % (1,5-15,5), el NNT de 12 (6,65) y una p = 0,0214; ≥ 12 puntos, Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer la RRA fue del 5 % (0,3-9,7), el NNT de 20 (10-358) sión en la función global, actividades de la vida diaria y una p = 0,0719. La significación estadística se alcan- zó para el incremento global (> 0 puntos) y para el Los valores basales en NPI eran similares en ambos correspondiente a ≥ 8 puntos. El NNT osciló entre 9 grupos: 13,8 (± 12,8) para el grupo placebo y 13,7 (± 14,7) para el grupo memantina, y ambos eran equi- Definiendo la respuesta terapéutica como estabili- parables en cuanto al uso concomitante de medicación zación, el grupo tratado con memantina mostró signi- ficación estadística en las cuatro variables. La RRA La puntuación global NPI en el grupo placebo se osciló entre 10,4 y 12,8 y el NNT entre 8 para NPI y incrementó en 1,7 (desviación estándar [DS] 11,9) y 10 para ADCS-ADL19. Para la SIB, la RRA fue de 10,9 descendió en 2,5 (DS 11,0) en el grupo memantina en (IC del 95 %, 0,2-21,7) con un NNT de 9 (5-499) y la semana 12 (p < 0,001 LOCF), mientras que en la una p = 0,0443; para ADCS-ADL19, la RRA fue de 10,4 semana 24 el grupo placebo continuó empeorando, con (−0,2-21,2), el NNT de 10 (5-NS) y la p = 0,0318; para un descenso medio de puntuación respecto a la basal CIBIC-Plus, la RRA fue de 11,2 (0,3-22,0) con un de 3,7 (DS 14,0) y el grupo memantina recuperó valo- NNT de 9 (5-320) y una p = 0,0223, y para NPI, la res basales con un descenso medio de 0,1 (DS 11,2) RRA fue de 12,8 (2,0-23,6) con un NNT de 8 (4-50) y una p = 0,0129. Considerando la estabilización en Considerando los datos según LOCF, la ganancia de alguna de las tres o de las cuatro variables de medida, la memantina respecto a placebo fue de 4,2 puntos el porcentaje de respuesta se incrementa: para SIB o en la mitad del estudio y de 3,8 al final de éste. Según ADCS-ADL19 o CIBIC-Plus 86,3 % en el grupo me- CO, la media de diferencias fue de 4,4 y 3,4 puntos mantina frente a 73,7 % en el control, con una RRA de respectivamente, lo cual, considerando la puntuación 9,9 (1,0-18,9) un NNT de 10 (5-99) y una p = 0,0137, basal de 13,7, representa entre un 28 % y un 25 % de mientras que para SIB o ADCS-ADL19 o CIBIC-Plus o NPI el porcentaje de respondedores fue del 90,6 % El análisis de los diferentes campos conductuales frente a 81,6, con una RRA de 9,0 (1,4-16,6), un NNT explorados por el NPI mostró diferencias significativas en la semana 12 para agitación/agresividad, irritabili- Considerando las posibles combinaciones dobles o dad/labilidad y apetito/cambios alimentarios, que se triples de las cuatro variables, los resultados mostraron significación estadística para memantina en seis de Entre los pacientes libres de sintomatología con- ellas. En las combinaciones dobles, la RRA osciló entre ductual al inicio del estudio, un 6 % del grupo meman- un 6,5 % (−3,2-16,2), un NNT de 15 (6-NS) y una tina frente al 15 % del grupo control presentaron deli- p = 0,1430 para CIBIC-Plus + ADCS-ADL19 y un rios (p = 0,011, LOCF) y el 11 % frente al 21 % 15,4 % (5,3-25,6) con un NNT de 6 (4-19) y una respectivamente (p = 0,032, LOCF) agitación a las 12 p = 0,0031 para SIB + NPI. En las triples osciló entre semanas. En la semana 24 presentaban agitación el 6,0 (−3,1-15,1) con un NNT de 17 (7-NS) y una 15 % y el 27 %, (p = 0,016, LOCF), irritabilidad el 12 % p = 0,1353 para NPI + CIBIC-Plus + ADCS-ADL19 y frente al 22 % (p = 0,041, LOCF) y alteraciones con- 13,8 % (5,2-22,5) con un NNT de 7 (4-19) y una ductuales nocturnas el 1 % frente al 20 % (p = 0,027, p = 0,0024 para NPI + SIB + ADCS-ADL19.
Cummings et al.13 analizaron con detalle los resul- El estudio analizó también qué pacientes presentaban tados generales de mejoría en el NPI. Específicamente alteraciones basales específicas. A las 12 semanas, las en aquellos aspectos conductuales mediados frontal- puntuaciones fueron menores en el grupo tratado con mente incluyendo agitación, irritabilidad, desinhibi- memantina en agitación (diferencia entre memantina ción y euforia. Asimismo investigaron el impacto del y placebo −1,2 [−2,2 - −0,2], p = 0,018, IC del 95 %, tratamiento con memantina sobre ellos y su repercu- LOCF), cambios de apetito (−1,7 [−3,1 - −0,4], Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer p = 0,012, LOCF) y a las 24 semanas en agitación una copa real), 16 (representar la utilización de una (−1,3 [−2,3 - −0,2], p = 0,021).
copa mostrada en fotografía), 18 (reproducir el uso ade- Los resultados obtenidos según CO fueron similares.
cuado de una copa real) y 23 (reproducir la utilización Se analizó la estabilidad o consistencia de la respuesta de una cuchara real); todos ellos con p < 0,05 tanto en terapéutica en la esfera conductual, definiendo como CO como en LOCF. Los campos 16, 18 y 23 estudian respuesta terapéutica el descenso de un punto o más praxis, mientras que el 14 corresponde a memoria y el por debajo de la línea basal en la puntuación global 15 a lenguaje. La diferencia en el campo 23 se puso de NPI. El 50 % de los pacientes del grupo memantina manifiesto a partir de la cuarta semana y el resto a par- frente al 37 % del grupo placebo fueron considerados tir de la 12 y se mantuvo hasta el final del estudio en respondedores al final del estudio (p = 0,005, prueba El análisis de las nueve subescalas SIB mostró dife- Cuando se analizó la repercusión en el cuidador rencias estadísticamente significativas favorables a mediante la Caregiver Distress Scale, las diferencias memantina en tres de ellas, correspondientes a memo- entre ambos grupos fueron significativas. A las 12 sema- ria (p = 0,042, LOCF y CO), lenguaje (p = 0,009 nas −1,5 (−2,5 - −0,4, IC del 95 %, p = 0,006; ANCO- LOCF y 0,006 CO) y praxis (p = 0,003 LOCF y 0,002 VA, LOCF) y a las 24 semanas −1,2 (−2,5-0,0, CO). Sin embargo, la subescala relacionada con la p = 0,059). Según aspectos específicos mejoró la «car- orientación mostraba una tendencia favorable al grupo ga del cuidador» relacionada con los delirios (−0,2 control. Mientras que la significación estadística en la[−0,4-0,0], p = 0,029), alucinaciones (−0,1 [−0,3-0,0], memoria se alcanzó al final del estudio, la de lenguaje p = 0,039), agitación (−0,3 [−0,6 - −0,1], p = 0,015), comenzó en la octava semana y la de praxis lo hizo en desinhibición (−0,2 [−0,3-0,0], p = 0,038) y alteracio- la cuarta, manteniéndose ambas a lo largo del estudio.
nes de la conducta nocturna (−0,2 [−0,4-0,0], p = 0,017) Los investigadores agruparon los campos de la SIB a la 12 semana y la relacionada con agitación (−0,3 en tres subescalas (memoria, lenguaje y praxis). Los [−0,6-0,0] p = 0,025), conducta nocturna (−0,3 [−0,5- resultados fueron estadísticamente significativos a favor 0,0], p = 0,019) y alteraciones del apetito (−0,2 [−0,3- de la memantina en todas ellas al final del estudio (memoria p = 0,003 LOCF y 0,010 CO, lenguaje p = Además, el estudio demostró una correlación signi- 0,009 y 0,006, respectivamente, y praxis p = 0,002 para ficativa entre los cambios en NPI global y en ADCS- ambos). La mejoría en praxis se manifestó a partir de ADL19 y entre NPI y CIBIC-Plus, tanto en el grupo la cuarta semana, la de lenguaje en la 12 y la de memo- control como en el de memantina; pero no entre NPI Por el momento, el último de los trabajos derivados Schmitt et al.14 efectuaron un reanálisis de los datos del estudio MEM-MD-02, publicado por Feldman et del estudio MEM-MD-02 centrado en la respuesta en al.15 analiza específicamente la repercusión del trata- la esfera cognitiva de memantina analizando los datos miento en las actividades de la vida diaria a partir de en SIB, tanto en los diferentes campos individuales los resultados ADCS-ADL19 (una de las variables pri- como en las diversas subescalas del mismo, y en tres marias definidas en el estudio original). El análisis se escalas agregadas generadas al efecto. El análisis se realizó según CO y un modelo mixto de medidas repe- efectuó según ITT basándose en los datos tanto de CO tidas (MMRM), el análisis de respuesta mediante una como LOCF. Se definió «respuesta» como «no cam- ecuación de estimación generalizada.
Examinando la puntuación global en ADCS-ADL19 En cuanto a los aspectos individuales, el estudio mos- a las 24 semanas, los pacientes que recibieron meman- tró diferencia significativa a favor de la memantina tina mostraron mejor puntuación que los del grupo con- en 5 de los 40 campos que incluye la SIB: 14 (recuer- trol: IC = 95 %, MMRM −1,2 (−1,99 - −0,36) con do diferido del nombre del examinador), 15 (nombrar p = 0,005 y en CO −1,6 (−2,9 - −0,3) con p = 0,02. Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer Al analizar el cambio en las puntuaciones de la esca- El estudio de Dantoine et al.16, prospectivo, abierto la entre la línea basal y la semana 24 se aprecia que los y multicéntrico, analizó la eficacia y seguridad del tra- pacientes que recibieron memantina muestran una tamiento combinado rivastigmina + memantina en mejoría más acusada, mientras que los del grupo con- pacientes con enfermedad de Alzheimer en los que el trol muestran un empeoramiento mayor: estratifican- tratamiento con donepezilo, galantamina o rivastigmi- do el cambio cada 5 puntos, permanecen sin cambios na en monoterapia no mostró eficacia. Los pacientes 17 del grupo memantina frente a 16 del control; mejo- que no respondieron a donepezilo o galantamina reci- raron entre 1 y 5 puntos 47 frente a 31 y más de 5 pun- bieron 3-12 mg/día de rivastigmina durante 16 sema- tos 15 frente a 7, mientras que mostraron empeora- nas. De éstos, los que no mostraron mejoría fueron miento de 1 a 5 puntos 61 del grupo memantina frente tratados con 5-20 mg/día de memantina durante a 55 del control, entre 6 y 10 puntos 16 y 19, respec- tivamente, y más de 10 puntos, 16 frente a 24 pacien- El estudio incluyó pacientes mayores de 50 años con tes. Estos resultados, sin embargo, no alcanzaron sig- enfermedad de Alzheimer probable según criterios nificación estadística (p = 0,141). Para la estabilización DSM-IV y con MMSE basal < 18 y escala de dete- o mejoría (≥ 0 puntos de cambio en ADCS-ADL19) en rioro global de Reisberg (GDS) > 4. Los pacientes el análisis según CO, el NNT obtenido fue de 10.
incluidos habían recibido tratamiento con donepezilo Considerando respuesta terapéutica como estabili- (5-10 mg/día) o galantamina (16-24 mg/día) durante al zación o mejoría, los resultados para cambio de 0 pun- menos 6 meses y presentaban falta de respuesta valo- tos o más fueron significativamente mejores para rada por empeoramiento de la función cognitiva, con memantina, con un NNT de 10 (p = 0,011 ecuación descenso de 2 o más puntos en MMSE en los 6 meses de estimación generalizada [GEE], p = 0,052 CO) y anteriores o de 3 puntos durante el año previo al estu- para cambio de más de 0 puntos con NNT de 9 (p = dio o deterioro evaluado por el investigador en activi- 0,023 GEE y p = 0,035 CO), pero no fueron signifi- dades de la vida diaria, funciones globales o evaluación cativos para cambios superiores a 4 ni a 8 puntos. El La variable principal fue la proporción de responde- En el grupo placebo, los mayores descensos en pun- dores a la 28 semana, considerando respuesta como tuación se produjeron en higiene personal, aspecto físi- estabilización o mejoría (cambio ≥ 0 puntos) en MMSE co, vestido y en la posibilidad de permanecer sin com- respecto a la semana 16. Las variables secundarias fue- pañía. Mientras que en el grupo control 5 aspectos no ron: cambios en la puntuación del MMSE, MiniZarit mostraron cambios y 14 empeoraron, en el grupo Inventory (escala que mide la carga del cuidador), NPI, memantina 3 mejoraron, 8 no se modificaron y otros 8 test del reloj y test de fluencia verbal del Delis-Kaplan empeoraron. Los resultados del análisis MMRM mos- Executive Function System (D-KEFS). También se traron efecto terapéutico significativo en 5 aspectos: evaluó la respuesta en la Clinical General Impression higiene personal (p = 0,030), aspecto físico (p = 0,019), of Change (CGI-C). El estudio analizó asimismo la ver televisión (p = 0,009), conversación (p = 0,048) y posibilidad de permanecer sin compañía (p = 0,034).
El ensayo incluyó a 202 pacientes, de los cuales 178 Según CO, mejoraron: aspecto físico (p = 0,002), ver completaron la primera fase y 82, de los 86 que la ini- televisión (p = 0,008) y encontrar pertenencias ciaron, completaron la segunda (tratamiento con rivas- Considerando el cambio en subescalas de ADCS- En esta fase, que se corresponde con el objeto de ADL19, mostraron efecto significativo para memanti- esta revisión, 67 pacientes (77,9 %) respondieron al na las subescalas de funciones superiores y conecti- tratamiento: 51,2 % mejoraron y 26,7 % permanecie- vidad/autonomía, pero no para actividades de la vida ron estables en las puntuaciones del MMSE. La res- diaria y habilidad motora simple/praxias.
puesta analizada por protocolo (PP) y por CO mos- Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer tró porcentajes similares: 80,0 % y 83,5 %, respecti- memoria mostró mejoría, mientras que el resto (orien- tación, praxias, etc.) no mostraron cambios significati- En las variables secundarias, sólo el cambio en vos. La mejoría en MMSE fue a expensas de las seccio- MMSE mejoró significativamente, mientras que el res- nes de orientación (media de cambio 0,6 [DE = 2,08], to de variables no mostraron mejoría. La respuesta en p = 0,0045) y atención/cálculo (media de cambio 0,4 En cuanto a seguridad y tolerabilidad, la adición de Se aplicaron test de atención y funciones ejecuti- memantina no modificó la seguridad y tolerabilidad vas (digit span, block span) y un test de fluencia semán- de la rivastigmina y no se registraron efectos adversos tica. Los resultados mostraron mejoría para meman- tina en el digit span en sentido directo pero no en el El tratamiento combinado rivastigmina + memanti- inverso y en el test de fluencia semántica. El block span na fue también analizado por Riepe et al.17 en un estu- dio abierto, multicéntrico y con control histórico que La edad no se correlacionó con los cambios en el test, incluyó a 95 pacientes entre 50 y 90 años, con enfer- pero sí lo hizo inversamente con ADAS-Cog memoria medad de Alzheimer probable según criterios DSM- (el beneficio fue mayor en los sujetos más jóvenes) y IV, MMSE ≥ 10 y ≤ 20. Los pacientes recibían trata- la gravedad al inicio se relacionó con la mejoría de miento con rivastigmina (6-12 mg/día) durante un máximo de 24 semanas y mantenían la dosis estable al En la «9th International Conference on Alzheimer’s menos 2 semanas antes de iniciar la terapia con meman- Disease and Related Disorders» (Philadelphia, 2004) Pass et al.20 presentaron una comunicación sobre segu- La variable principal de eficacia fue el cambio en ridad, tolerabilidad e impresión del cuidador de la tera- ADAS-Cog. Como variables secundarias se estable- pia combinada con rivastigmina y memantina en la cieron MMSE y ADCS-ADL y como variable secun- enfermedad de Alzheimer. En la misma conferencia, Shua-Haim et al.21, del mismo grupo que los ante- Se utilizó como control histórico el grupo placebo del riores, presentaron un estudio similar con tratamien- to combinado de galantamina y memantina. Las refe- Completaron el estudio 86 pacientes. De los 9 que rencias que tenemos al respecto es que se trataba de no lo completaron, en 4 la causa fueron los efectos estudios abiertos, con una población pequeña (18 pacientes en el estudio de Shua-Haim) en los que la Los resultados en relación con la variable principal eficacia se valoró mediante la impresión subjetiva del fueron positivos con significación estadística. En ADAS- Cog global el cambio medio fue de 1,7 (DS = 5,64) En la «57th Institute on Psychiatric Services» (San con p = 0,0045, y en la subescala de memoria de 0,84 Diego, 2005), Ramaswamy22 presentó una comuni- (DS = 2,91) con p = 0,0072 según el análisis ITT. Los cación sobre la seguridad del tratamiento combinado resultados según CO fueron similares.
galantamina + memantina en la enfermedad de De las variables secundarias de eficacia, sólo el Alzheimer leve a moderada (48 pacientes).
MMSE resultó significativo, con una media de cam- En nuestro medio, Robles-Bayón23, en un artículo bio de 1,2 (DS = 3,87) y p = 0,0052 para ITT. ADCS- de revisión en el que incluye su experiencia personal ADL y GDS no mostraron cambios estadísticamente con tratamiento combinado sin especificar el IACE, presenta una impresión clínica personal basada en Con posterioridad se analizaron diversos aspectos 33 casos con resultados levemente favorables al grupo específicos valorando las diferentes secciones del de tratamiento combinado frente al grupo de monote- MMSE y mediante test neuropsicológicos aplicados rapia con memantina (10 pacientes), todos ellos con (Riepe et al.19). En ADAS-Cog sólo la subescala de enfermedad de Alzheimer moderada-avanzada.
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:13-24 Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato Ruiz JJ. Memantina asociada a anticolinesterásicos en la enfermedad de Alzheimer De especial interés, en nuestra opinión, es el traba- Conclusiones
jo publicado en el número anterior de esta revista porNovell Alsina et al.24 sobre tratamiento combinado de De este, tan farragoso como necesario, baile de siglas donepezilo + memantina en la enfermedad de Alzheimer y números, es posible concluir que la asociación de en síndrome de Down. El estudio, abierto y prospecti- memantina con cualquiera de los IACE es segura y vo, pretende estudiar la eficacia y la seguridad del tra- bien tolerada por los pacientes, sin que la incidencia tamiento combinado. Incluye, por el momento, 6 de efectos adversos clínicamente significativos sea pacientes con criterios de síndrome de Down (confir- mayor significativamente en el tratamiento combina- mación cromosómica) y enfermedad de Alzheimer de do respecto a la monoterapia con cualquiera de los pro- ligera a grave (criterios DMR, Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons, modificados por En cuanto a la eficacia, ante la variedad metodoló- Prasher). Tras 6 meses de tratamiento con donepezilo gica de los diversos estudios analizados, el MEM-MD- (5 mg/día el primer mes y 10 mg/día los restantes) se 02 mostró mayor eficacia de donepezilo + memanti- añadió al tratamiento memantina en titulación están- na frente a donepezilo solo en estado global, cognición, dar hasta 20 mg/día. Los pacientes fueron evaluados funcionalidad y conducta. En el resto de los estudios, a los 6 meses (fin de la monoterapia con donepezilo) con excepción de MEM-MD-12, se aprecian también y a los 4 meses del tratamiento combinado. Aunque resultados positivos para la terapia combinada frente dado el pequeño tamaño muestral no se alcanza sig- a monoterapia con el correspondiente IACE.
nificación estadística, se observa una tendencia a lamejoría en función cognitiva (DMR), funcionamientoglobal (ABS-RC:2) y sobre todo de la conducta (ABC-ECA), con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad.
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Source: http://www.revistaalzheimer.com/PDF/0173.pdf