Hazai-Ács

A polycystás petefészek szindróma – a metformin-dilemma Apolycystás ovarium szindróma (PCOS) Európában, így Magyarországon is a fogamzó- képes korú nôk mintegy 5–10%-át érinti, így a leggyakoribb nôi endokrin betegségnek tekinthetô. Szimptomatológiája szerteágazó lehet, a tünetek rendszerbe foglalására a késôbbiekben természetesen kitérünk. Elsôdlegesen meddôség, hyperandrogen tünetek és rend-szertelen ciklusok miatt fordulnak a betegek nôgyógyászhoz, ugyanakkor ma már ismert, hogy akórkép mögött igen összetett metabolikus mûködészavar áll. A hazai nôorvosok körében talánnem egyértelmûen alkalmazott terminológia tisztázásához elsôsorban el kell különítenünk az ultra-hangvizsgálat során észlelt polycystás ovarium (PCO) képét, illetve az elôzôekben említett, PCO-hoz társuló metabolikus kórképet, a polycystás petefészek szindrómát (PCOS). A nemzet-közi szakirodalomban fellelhetô még a PCOD (PCO disease) rövidítés is, azonban a továbbiak- Dr. med. habil. Ács Nándor
Semmelweis Egyetem
ban ragaszkodunk a PCOS elnevezéshez.
A PCOS magyarországi aktualitását 2008-ban elsôsorban két tényezô adja: egyrészt az elmúlt évek friss felismerései, amelyek alapvetôen meghatározzák a kórkép diagnosztikáját és terápiáját,és amelyek talán nem kellô alapossággal és nem kellôen széles körben ismertek, másrészt a be-tegek részérôl jelentôs nyomás nehezedik a nôgyógyászra olyan terápiás megoldások vonatkozá-sában, amelyek Magyarországon nem képezik az elfogadott protokollok részét. A PCO szindró-mában szenvedô betegek igen jól vezetett és aktualizált laikus honlapokon informálódnak és cse-rélik ki tapasztalataikat a különbözô kezelési módszerekkel, illetve orvosaikkal kapcsolatban is.
Akik kiemelten foglalkozunk a kórképpel és sok PCOS-beteget gondozunk, mindannyian érez-zük betegeink tájékozottságát és kifejezett igényét a nem konvencionális kezelési lehetôségekvonatkozásában. A PCOS terápiás lehetôségeit a késôbbiekben részletesen tárgyaljuk, itt mostcsak az orális antidiabetikumokra, ezen belül is elsôsorban a metformin alkalmazására szeretnékkitérni.
A metformin jól ismert és régóta alkalmazott gyógyszer 2-es típusú diabetesben szenvedôknél, amely elsôsorban az inzulinérzékenységet javítja, azonban az elmúlt években világszerte terjedô-ben van a PCOS terápiájaként is. A szakmai szempontokat most még figyelmen kívül hagyva, azelsôdleges probléma ezzel kapcsolatosan jelenleg az, hogy Magyarországon egyetlen metforminttartalmazó készítmény sincs törzskönyvezve a polycystás petefészek szindrómát magában foglalójavallati körrel. Ezzel a ténnyel áll szemben ugyanakkor a betegek jelentôs nyomása, akik a kül-földi kedvezô adatok ismeretében kérik, sokszor elvárják a metformin felírását, illetve a kezelô-orvos is szívesen döntene így, látva az igen kedvezô, bizonyítékokon alapuló adatokat.
Anélkül, hogy a PCOS kezelésében különösebben nem érintett „átlag” nôgyógyász olvasót akórkép molekuláris biológiai hátterének részletes bemutatásával kívánnánk untatni, nem tûnikhaszontalannak az alapok ismertetése, elsôsorban a terápiára vonatkozó gyakorlati javaslatokkönnyebb értelmezéséhez.
Alapvetôen három elképzelés körül csoportosulnak a kórkép kialakulására vonatkozó elméletek:• elsôdlegesen a petefészek és a mellékvesekéreg androgén-bioszintézisének hibája, amely • primeren neuroendokrin eltérés, amely az LH pulzusfrekvenciáját és -amplitúdóját fokozza;• az elsôdleges elváltozás az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia kiala- E felsorolás az elméletek felállításának történeti sorrendjét is mutatja, jelenleg leginkább az in- zulinrezisztencián alapuló teória tekinthetô elfogadottnak.
136 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus Genetikai háttér. A PCOS öröklôdô voltára utalnak azok az adatok, amelyek a hyperandrogenis-
mus és az inzulinrezisztencia gyakoribb elôfordulását igazolják a PCO szindrómában szenvedônôk rokonai körében. A kórkép kialakulásának hátterében álló gének feltérképezése még nem si-került, számos ígéretes „jelölt” gén ismeretes, átfogó ismereteink azonban jelenleg még nincse-nek e téren. Csak példaként: az inzulinreceptor génen belül észlelt bizonyos minor allélek jelen-léte esetén gyakoribb a PCOS kialakulása.
Mindenképpen említésre érdemes, hogy kis súlyú koraszülött, illetve intrauterin retardált leány újszülöttek késôbbi élete során jellemzô a PCOS gyakoribb megjelenése.
A hyperandrogenismus (HA) és az inzulinrezisztencia (IR) kapcsolatát tekintve korábban fel- merült a kérdés, melyik tekinthetô oknak, illetve okozatnak. E kérdés eldôlni látszik, példáulolyan PCO szindrómában szenvedô nôk vizsgálata alapján, akiknél oophorectomia vagy GnRH-analóg kezelés történt. Ilyen esetekben az androgénszintek nyilvánvaló csökkenése ellenére az IRtovábbra is fennáll, ami azt igazolja, hogy az elsôdleges kóroki tényezô a szénhidrát-anyagcserezavara, a hyperandrogenismus pedig csak ennek következménye.
Az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia az alábbi utakon vezet PCOS Az inzulin• közvetlenül és/vagy az LH-stimulus fokozása révén növeli a petefészek és a mellékvesekéreg • csökkenti a májban az SHBG és az IGF-1-kötô fehérje szintézisét (az elôbbi révén emelke- dik a szérum szabad androgénszintje, az utóbbi révén pedig a szabad IGF-1-szint nô, amelytovább stimulálja az androgéntermelést); • emelkedett szérumszintje hozzájárul a folliculogenesis folyamatának elakadásához, így alakít- va ki a PCO jellegzetes ultrahangképét.
Az inzulin saját sejtmembránreceptorán keresztül fejti ki biológiai aktivitását. A receptor a-alegy- ségéhez kötôdve az inzulinmolekula beindítja a sejten belüli b-alegység tirozinkináz-aktivitását,melynek eredménye az inzulinhatás kibontakozása. Az inzulinrezisztencia hátterében többfélemechanizmus is állhat, azonban a PCOS-betegek sejtjeinek inzulinreceptor-száma, azok inzulin-affinitása és a receptorok struktúrája általában normális, tehát a legvalószínûbb egy ún. posztre-ceptor mechanizmus szerepe. Nagyon tetszetôs elképzelés, hogy a sejten belüli b-alegységhez kö-tôdô fehérjéken nem a normális esetben végbemenô tirozinfoszforiláció történik, hanem szerin-foszforiláció, amelynek révén a receptorhoz normálisan kötôdik ugyan az inzulin, biológiai akti-vitást azonban nem fejthet ki. A szerinfoszforiláció elmélete megmagyarázza a hyperandrogenis-mus kialakulását is, ugyanis a b-alegységet foszforiláló kináz enzim foszforilálja a citokróm P450c17 enzimet is, amely az androgénszintézis egyik kulcsenzime mind a petefészekben, mind a mel-lékvesekéregben. PCOS-betegeknél az inzulinrezisztencia nem általános, csak bizonyos szervek-ben, például a májban és a vázizomzatban észlelhetô, és különbözô súlyossággal fordulhat elô.
Ez lehet a magyarázata annak is, hogy számos betegnél a klinikailag nyilvánvaló PCOS ellenéremég célzott vizsgálattal sem mutatható ki inzulinrezisztencia.
A polycystás petefészek szindróma tünettana és diagnosztikája A PCOS igen összetett kórkép, elsôdleges tünete az oligo/anovulatio és a következményes med-dôség, a rendszertelen ciklusok, a hyperandrogenismus jelei (elsôsorban hirsutismus, acne), illet-ve az androgén jellegû alopecia, valamint az ultrahangvizsgálat során észlelt polycystás petefészekképe. Mindezen tüneteken belül a kórkép az egyes betegeknél igen változatos képet mutathat. A PCOS rendszerezésére több beosztási sémát vezettek be, ezek közül a legismertebbek: • National Institutes of Health (NIH) 1990;• ESHRE/American Society for Reproductive Medicine (rotterdami kritériumok) 2003;• Androgen Excess Society 2006.
2008. augusztus ■ Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 137 Európában – így Magyarországon is – a 2003-ban felállított rotterdami kritériumok az álta- lánosan elfogadottak. Eszerint a PCOS diagnózisa akkor állítható fel, ha az oligo/anovulatio, a hyperandrogenismus és a jellemzô ultrahangkép közül legalább két tünet megjelenik, valaminta hyperandrogenismus egyéb oka kizárható. Ez alapján a betegek négy fenotípusba sorolhatók: • hyperandrogenismus + anovulatio + PCO (60%);• hyperandrogenismus + anovulatio (10%);• anovulatio + PCO (10%);• hyperandrogenismus + PCO (20%).
Az említett tüneteken túlmenôen kiemelt fontosságú az inzulinrezisztencián alapuló kardiometa- bolikus szindróma, elsôsorban a lipidparaméterek kóros eltolódásával, valamint a gyakori obesitas,bár ez utóbbi PCO szindrómához társulása jelentôsen ritkább, mint azt korábban gondolták.
A PCOS diagnosztikája során elsôdleges a kórkép klinikai megjelenése révén nyerhetô informá- ció, a cikluszavarok, a hosszabb ideje fennálló meddôség, a hyperandrogenismus korábban emlí-tett tünetei, valamint az ultrahangvizsgálat. Ezen túlmenôen mérni kell az LH- és FSH-szintet, azösztradiolt és a progeszteront a megfelelô ciklusszakban, a tesztoszteront és szabad tesztoszteront,lehetôség szerint az androszténdiont és a DHEA-szulfátot. A gyakran társuló eltérések miatt a kor-rekt diagnosztika magában foglalja a pajzsmirigymûködés ellenôrzését és a prolaktinszint mérésétis. Tekintettel arra, hogy a kórkép hátterében ismert az inzulinrezisztencia fennállása, orális cukor-terhelés (OGTT) végzendô, az inzulinszintek mérésével. A felsorolt jellemzôk elváltozásai közüljellemzô az LH-szint kifejezett emelkedése. Ismert adat, hogy az LH/FSH arány PCO szindró-mában szenvedôknél 2-3-szorosára emelkedik. Mind a tesztoszteron-, mind a szabad tesz-toszteronszint emelkedett; az androszténdionszint emelkedése elsôsorban a petefészek kóros mû-ködésére utal, a DHEA-S ezzel szemben a mellékvesekéreg kiemelt szerepére. A kóros OGTT, il-letve a hyperinsulinaemia természetesen megerôsíti a diagnózisunkat, azonban számos esetbennormoglykaemiát és normoinsulinaemiát észlelünk egyértelmûen PCO szindrómában szenvedôbetegeknél, tehát e vizsgálatok mindenképpen a korrekt kivizsgálás részét jelentik, de semmikép-pen nem tekinthetôk sine qua nonnak a diagnózis felállításánál. Megbízhatónak tûnô adatok alap-ján a PCO szindrómában szenvedô nôk mintegy 50–70%-ánál igazolható inzulinrezisztencia.
Életmódbeli változtatások. Bár banálisnak tûnik, de nagyon sok esetben elmarad a gyógyszeres
kezelés megkezdése elôtt, illetve azzal párhuzamosan a megfelelô diéta és testmozgás beállítása,
illetve elhízott betegeknél a testsúly jelentôs csökkentése. A diéta lényegében megfelel a cukor-
betegeknél alkalmazottnak: többször, kevesebb étel fogyasztása, a szénhidrátbevitel csökkentése.
A testmozgás esetén a rendszerességen van a hangsúly, a mozgás formája a beteg igénye szerint
alakítható. A diéta-testmozgás-súlycsökkentés triászt alkalmazva a betegek jelentôs részénél né-
hány hónap alatt javulnak a tünetek, a ciklus sokszor rendszeressé válik, és peteérés észlelhetô.
A gyógyszeres kezelés vonatkozásában a kórkép terápiáját alapvetôen két cél közötti választás alapján kell meghatároznunk. Amennyiben a beteg a közeljövôben nem tervez terhességet, úgy tü-neti kezelés jön szóba, gyermekvállalás terve esetén pedig az ovulatio-indukció valamely formája.
Tüneti terápia. Gyermeket nem tervezô nôk esetén alapvetô cél a hyperandrogen tünetek masz-
kírozása, illetve a ciklus rendezése, nem utolsósorban onkológiai vonatkozásai miatt. Az anovula-tio miatt kialakuló tartós, ellensúlyozatlan ösztrogénhatás PCOS-betegeknél ugyanis igazoltanendometrium-hyperplasiához, illetve -carcinomához vezethet. A tüneti kezelés legcélszerûbb éslegegyszerûbb megoldását a fogamzásgátló tabletták szedése jelenti, elsôsorban természetesen azantiandrogen hatású gesztagént tartalmazóké, bár az egyéb orális kontraceptivumok is hatéko-nyan rendezik a ciklust, illetve mérséklik a hyperandrogen tüneteket.
Ovulatio-indukció. Amennyiben gyermeket tervez a PCO szindrómában szenvedô nô, a normális
ovulatio beindítását kell elérnünk. A PCOS kezelésének kezdeteit a laparotomiából végzett ovarium- 138 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus ékresectio jelentette. A mûtéti megoldás finomítását a laparoscopos ovarium-drilling bevezetése hozta.
Egyik eljárás esetén sem ismert pontosan, milyen úton javítja az endokrin kórképet, de mindkettô ha-tása csak átmeneti, csupán néhány hónapra rendezi a ciklust. Ma már csak a laparoscopos drillingnekvan létjogosultsága, de ennek is csak azokban az esetekben, ahol a gyógyszeres kezelés eredménytelen.
PCO szindrómában az ovulatio-indukció elsôként választandó kezelési megoldását a clomiphen- terápia jelenti. A megfelelôen alkalmazott, ultrahang- és hormonszintvizsgálatokkal ellenôrzöttclomiphen-kezelés a diéta-súlycsökkenés-testmozgás mellett nagyon hatékonyan idéz elô peteérést.
Az önmagában alkalmazott clomiphen alternatíváját jelenti az ún. „hormonális ékresectio”, amikor a clomiphen-kezelés elôtt a petefészek emelkedett androgénszekrécióját orális fogamzás-gátló adásával blokkoljuk, illetve a mellékvesekéreg által kiváltott hyperandrogenismust párhuza-mosan alkalmazott kis dózisú szteroiddal védjük ki. E kezelési séma jelentôsen javíthatja az ön-magában adott clomiphen hatását.
A fentiek eredménytelensége esetén gonadotropin-kezelés választható, ekkor azonban jelentô- sen emelkedik az ikerterhességek elôfordulása.
Tekintettel arra, hogy a PCOS kialakulásának patomechanizmusa az inzulinrezisztencián alapul,plauzibilis megoldásként adódik az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek alkalmazása, mind a csaktüneti kezelést igénylô, mind az ovulatio-indukciós csoportban. Az elsôsorban a 2-es típusú diabeteskezelésében használt vegyületek közül a metformint alkalmazzák rendkívül széles körben világszertea PCOS terápiájában. A metformin hatásának pontos mechanizmusa PCO szindrómában nem telje-sen tisztázott, ismert azonban, hogy az inzulinérzékenység javítása révén csökkenti az LH-szekréciótés az androgének képzôdését. Mérsékli a májban a gluconeogenesist és a glukózfelszabadulást, vala-mint enyhe testsúlycsökkenést eredményez. PCO szindrómában szenvedô nôknél a metformin place-bóval összehasonlítva önmagában adva is szignifikánsan javítja a peteérés esélyét (a csak metformin-nal kezeltek 69%-ánál következett be ovulatio), clomiphennel együtt alkalmazva pedig tovább erôsítia clomiphen-monoterápia ovulatio-indukciós hatását. Gonadotropinokkal párhuzamosan adva szin-tén jobb terhességi arány érhetô el, mint az önmagukban adott gonadotropinokkal, továbbá a kom-binált kezelés csökkenti az ikerterhesség kialakulásának esélyét. Ovulatio-indukciót nem, csak tünetiterápiát igénylô betegek esetén a fogamzásgátló kezelést elônyösen egészíti ki a metformin, csökkent-ve az inzulinrezisztenciát, míg a fogamzásgátló mérsékli a hyperandrogen tüneteket. A metformin-kezelés kifejezetten elônyös hosszú távú következménye a PCOS-betegek fokozott cardiovasculariskockázatának csökkenése – a lipidparaméterekre, a szénhidrát-anyagcserére, a vérnyomásra és azendothelfunkcióra gyakorolt hatás révén. A metforminnal kezelt nôk esetén jelentôsen kisebb a 2-estípusú diabetes kialakulásának esélye, illetve jelentôsen késleltethetô annak megjelenése, valamint ametforminnal kezelt terhesek körében csökken az egyébként lényegesen gyakoribb csökkent glukóz-tolerancia és gestatiós diabetes gyakorisága. Mindezen tények alapján a metformint világszerte igenszéles körben alkalmazzák a PCOS elsôként választandó terápiájaként.
A kérdés nemzetközi aktualitását jól példázza, hogy az ESHRE és az American Society for Reproductive Medicine 2007-ben szükségesnek látta egy Consensus Workshop megtartását e téma-körben. Az idén tavasszal megjelent ajánlásában a két szervezet a clomiphent jelöli meg a PCOS el-sôként választandó kezeléseként, annak eredménytelensége esetén pedig második vonalban agonadotropin-kezelést, illetve laparoscopos ovarium-drillinget javasol. A metformin-kezelést kizáró-lag a kimutatottan csökkent glukóztoleranciában szenvedô betegek számára tartja szükségesnek amunkacsoport. Hangsúlyozzák azt is, hogy a PCOS-betegek kezelése nem lehet uniformizált, min-den betegnél egyénre kell szabni a kezelést, az adott tünetek és vizsgálati eredmények függvényében.
Az ajánlás ismeretében ugyanakkor a Fertility and Sterility szükségét érezte, hogy szerkesztôségi cikkben fejtse ki ezzel ellentétes véleményét, a metformin-kezelés elônyeit és szükségességét hangsú-lyozva. Az ellentétes nézetek konszenzuskeresô feloldását jelentheti a szerkesztô terápiás ajánlása, mi- 2008. augusztus ■ Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 139 szerint az azonnali ovulatio-indukciót igénylô nôk esetén a clomiphen-kezelés a választandó meg-oldás, de additív elônyei miatt javasolt ennek kiegészítése metforminnal, ha viszont a tervezett ter-hesség több mint fél év múlva kívánatos, akkor a metformin választandó, megfelelô diétával és test-mozgással együtt, amely az esetek többségében önmagában peteérést eredményez. Hangsúlyossáválik a PCOS-betegek kezelésének individualizálása a terápiás lehetôségek ésszerû kombinálásával.
Mindenképpen érdemes szólnunk a két fô terápiás megoldás teljesen eltérô hatásmechanizmu- sáról. A clomiphen világszerte az ovulatio-indukció elsôdleges szere, ami gyakorlatilag azonnalihatást fejt ki. A metformin ezzel szemben az inzulinérzékenység javítása révén, „hosszabb áttét-tel” hat, így 3–6 hónap szükséges a peteérés megindulásához. Abban a betegcsoportban, aholazonnali eredményt kell elérnünk, természetesen a clomiphen választandó, ahol azonban a gyer-mekvállalás csak késôbbi terv, mindenképpen érdemes a metformin általános, anyagcserére gya-korolt elônyeit is mérlegelnünk.
További nagyon fontos kérdést vet fel a teherbe esés után a metformin-kezelés folytatása vagy mielôbbi abbahagyása. Ismert, hogy a PCO szindrómában szenvedô nôk terhessége esetén gya-koribb a gestatiós diabetes és a praeeclampsia, illetve nagyobb a következményes perinatalis mor-biditás. Számos szerzô javasolja a metformin-kezelés folytatását a terhesség idején is, mellyel mér-sékelhetô e kórképek kialakulásának PCOS esetén ismerten fokozott kockázata. Az ennek bizton-ságosságát vizsgáló prospektív, véletlen besorolásos tanulmányok eredményei még nem állnakrendelkezésre, bár nem észlelték a metformin magzatkárosító hatását.
Jog és etika. A fentiekben részletezett élettani adatok és terápiás javaslatok kizárólag szakmai
szempontokat vesznek figyelembe. Mindenképpen hangsúlyoznunk kell azonban, hogy a met-formin Magyarországon nem rendelkezik a PCO szindrómára vonatkozó javallati körrel, tehát an-nak e betegcsoportban történô alkalmazása úgynevezett elôirattól eltérô („off label”) kezelést je-lent. Itt áll elô az a már a bevezetô részben is említett probléma, amivel az elmúlt néhány évben egy-re gyakrabban kerülünk szembe, hogy a kórkép terén igen jól tájékozott, a tünetek és a meddôségmiatt elkeseredett és feszült betegek követelik a kezelôorvostól a metformin-kezelés beállítását.
A kórképpel kitüntetetten foglalkozó nôgyógyászok számára a cikkünkben is ismertetett, a metforminra vonatkozó eredmények jól ismertek, továbbá a saját tapasztalatok is igen kedvezôeklehetnek. E helyrôl természetesen nem javasolhatunk semmiféle, a hazai terápiás protokollokbannem szereplô kezelési formát. Továbbra is igaz, hogy ha a szülész-nôgyógyász kezelôorvos jog-követô magatartást tanúsít, nem indíthat metformin-kezelést. Mindezek ismeretében természete-sen nem tekinthetôk hazai terápiás javaslatnak a cikk metforminra vonatkozó kitételei, a problé-ma lehetséges feloldását a PCO szindrómában szenvedô nôk endokrinológussal és/vagy dia-betológussal együttmûködésben végzett kezelése jelentheti. A betegség számos belgyógyászativonatkozása és hosszú távú szövôdménye, illetve ezek lehetséges megelôzése okán a PCO szind-rómában szenvedô nôk számára egyébként is ez a megoldás tûnik támogathatónak.
JAVASOLT IRODALOM
Boomsma CM, Fauser BC, Macklon NS. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2008;26:72–84.
Bremer AA, Miller WL. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance.
Fertil Steril. 2008;89:1039–1048.
Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111:959–968.
Essah PA, Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2006;86:230–232.
Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327:951–955.
Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2008;358:47–54.
Nestler JE. Metformin in the treatment of infertility in polycystic ovarian syndrome: an alternative perspective (editorial). Fertil Steril. 2008;90:14–16.
Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Manguso F, Russo T, Cascella T, et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial
comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4068–4074.
Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee. American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular conse-
quences of polycystic ovary syndrome. Endocr Pract. 2005;11:126–134.
Sinawat S, Buppasiri P, Lumbiganon P, Pattanittum P. Long versus short course treatment with metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in women
with PCOS. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006226.
Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod.
2008;23:462–477.
Wu J, Zhu Y, Jiang Y, Cao Y. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women with polycystic
ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:392–398.
140 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus

Source: http://pco-szindroma.hu/index/orvosoknak_magyar_acs_nandor2008.pdf