Microsoft word - project 2252

Project 2252
projectleider: dr. J.G.J. Hoenderop, prof. dr. R.J.M. Bindels, Centre for Molecular Life Sciences,
afdeling Fysiologie, UMC Radboud Nijmegen
titel: Potassium: the missing link in renal magnesium handling?
lijn: nierziekten werking; aanvraag: 11 februari 2008; aanvang: 1 september 2008; duur: 4 jaar;
promotie: AIO
Trefwoorden
algemeen: nierziekten
soort: onderzoek menselijk materiaal, dieronderzoek; fundamenteel, niet-klinisch
onderwerp: transporteiwitten: magnesium en kalium, hypomagnesiëmie, nierbuisjes
Omschrijving
Magnesium is een stof die in het lichaam een rol speelt bij vele processen, zoals DNA- en eiwit-
productie, de signaaloverdracht van de zenuwen en de werking van hormonen. Een tekort aan
magnesium (magnesiumdeficiëntie of hypomagnesiëmie) kan het gevolg zijn van diabetes, hoge
bloeddruk of astma, of van medicijngebruik (diuretica, plasmedicatie). Het treedt op in ca. 10 procent
van de bevolking (65 procent van de IC-patiënten).
Magnesiumdeficiëntie tast de zenuw- en spierfunctie aan, met gevolgen als verkramping, onregelmatige hartslag en stuipen. Op de lange termijn ontstaan zenuwschade en verkalking van gewrichten (chondrocalcinose), een pijnlijke en functiebelemmerende aandoening. De enige manier om magnesiumdeficiëntie te bestrijden is het slikken van magnesium, maar dat veroorzaakt vaak ernstige diarree waardoor het lastig is vol te houden. De nier staat centraal in het behouden van de balans van magnesium in het lichaam. Eerder onderzoek van de groep heeft al veel licht geworpen op de manier waarop dat werkt. Belangrijk is het ontdekte magnesium-transporteiwit (magnesiumkanaal) TRPM6 in de nierbuisjes, dat verantwoordelijk is voor de terugopname van magnesium uit de voorurine. (De nierfiltertjes of glomeruli filteren vocht en stoffen uit het bloed tot voorurine, het meeste vocht en een deel van de stoffen zoals natrium en magnesium wordt weer opgenomen in de nierbuisjes, de reabsorptie. De nierbuisjes voeren de urine af naar het nierbekken.) TRPM6 wordt gereguleerd met de groeifactor EFG (epidermale groeifactor) en met estradiol (vrouwelijk geslachtshormoon). Het eiwit bevindt zich als een porie in het celmembraan van de cellen van een later deel van het nierbuisje. Magnesium-moleculen gaan door het TRPM6-eiwit de cel binnen. Hoe de moleculen de cel vervolgens naar het bloed verlaten is nog niet duidelijk. In een Braziliaanse familie met een vorm van erfelijke magnesiumdeficiëntie (zeldzaam) ontdekten de onderzoekers recent een mutatie in een gen dat codeert voor het kaliumkanaal Kv1.1 (transporteiwit voor de stof kalium), dat voornamelijk voorkomt in combinatie met TRPM6-kanalen in de nierbuisjes. Kalium stroomt uit de cel via Kv1.1; de mutatie verandert Kv1.1 zodanig dat het transporteiwit niet meer werkt. De hypothese is dat de verandering in het kaliumkanaal ten gevolge van de mutatie de functie van het magnesiumkanaal TRPM6 verstoort. Het gevolg is dat onvoldoende magnesium uit de voorurine opgenomen wordt en in plaats daarvan verdwijnt met de urine. Hierdoor ontstaat de magnesiumdeficiëntie. Vraagstelling: ten eerste het mechanisme van de verstoorde magnesiumreabsorptie door de genmutatie van het kaliumkanaal (niercellen; directe interactie tussen de transporteiwitten, of
verhoging van de membraanpotentiaal door de werking van het kaliumkanaal is nodig voor de werking
van het magnesiumkanaal). Ten tweede, de rol van Kv1.1 in de magnesiumhuishouding (knockout-
muismodel waarin het gen voor Kv1.1 is uitgeschakeld). Ten derde, het effect op Kv1.1 van
magnesium en de magnesium-regulerende stoffen EGF en estradiol (muismodel).
Doel
De ontrafeling van de rol van het kalium-transporteiwit Kv1.1 in de nierbuisjes bij
magnesiumdeficiëntie. Uiteindelijk betere behandeling van magnesiumdeficiëntie.

Source: http://www.nierstichting.nl/asset/voor-professionals/biomedisch-onderzoek/overzicht-2008-bwo/av-2252.pdf