H&w 06 04.indb

NHG-Standpunt Diagnostiek en behandeling van Walma EP, Wiersma Tj. Huisarts Wet 2006;49(4): lute hoogte van dit risico zijn slechts zeer controles en dat dit gunstige effect met de beperkt beschikbaar, maar het ligt hoger introductie van de cholesterolsyntheserem- dan bij personen met een vergelijkbaar ver- mers in 1989 groter is geworden. Feitelijk is er volledig consensus over het nut van rela- Inleiding
Dit wordt verklaard doordat bij FH op jon- tief vroegtijdige behandeling van patiënten gere leeftijd dan bij polygenetisch bepaalde hypercholesterolemie al hoge cholesterol- Placebo-gecontroleerd onderzoek naar het rolemie (FH) in Nederland door middel van ben veelal een sterk verhoogd risico, hoewel patiënten met statines op harde klinische DNA-diagnostiek op te sporen.1,2 Klinische dit lager is dan bij mannen.11,12 Op grond eindpunten wordt als onethisch beschouwd van observationele onderzoeken wordt alge- aire belasting kunnen aanleiding zijn voor de start van deze diagnostiek. Als er bij verhoogde cholesterolgehalte ten gevolge Richtlijnen diagnostiek
een patiënt een FH-mutatie wordt vastge- Recent is de diagnosescorelijst van het Ne- steld, gaat de Stichting Opsporing Erfelijke derlandse lipidenpoliklinieknetwerk (tabel 1) hypercholesterolemie zijn er bij patiënten gevalideerd door vergelijking met de DNA- tisch na of de betreffende mutatie ook bij met FH geen gerandomiseerde clinical tri- diagnose. Deze scorelijst bleek een valide de familieleden van de patiënt aanwezig is hulpmiddel om FH te voorspellen.16 Bij een ling op klinische eindpunten zoals sterfte of score van 6 of meer was er een positief voor- Het NHG heeft besloten mee te werken aan cardiovasculaire morbiditeit. Wel is in trials spellende waarde van 48% en een sensitivi- teit van 67%. Deze karakteristieken voldoen punt geeft richtlijnen voor de diagnostiek interventie aangetoond bij patiënten met FH op intermediaire eindpunten, zoals de geeft geen richtlijnen voor het screenen van intima-media-dikte van de arteria carotis, gemist, wordt naar verwachting het grootste de gehele praktijkpopulatie op FH. Van de deel in tweede instantie opgespoord door huisarts wordt gevraagd bij een klinisch sie.13,14 Dit geldt ook voor kinderen.15 Ook vermoeden van FH – hetgeen onder andere zijn er cohortonderzoeken uitgevoerd naar blijkt uit het vroegtijdig optreden van HVZ Stap 1 – Herkenning van de mogelijke FH-patiënt
bij patiënt of familieleden, of uit een hoog handelde FH-patiënten. De bekendste zijn Bij aanwezigheid van een van de volgende cholesterolgehalte – het juiste diagnostische pad in te slaan. Het staat de huisarts vrij de cohort.11,12 De resultaten van deze onder- DNA-diagnostiek zelf aan te vragen of daar- voor te verwijzen. Indien de huisarts besluit de diagnostiek in eigen hand te houden, is de incidentie van cardiovasculaire ziekten het noodzakelijk de patiënt vooraf gedegen verlaagt in vergelijking met historische voor te lichten over de implicaties voor hem-zelf en zijn familie, bijvoorbeeld wat betreft Tabel 1 FH-scorelijst van Nederlandse lipidenpoliklinieken16,17 de verzekerbaarheid.3,4 Is eenmaal FH vast- In elke categorie moet de hoogste score worden toegekend, maar binnen een categorie mag slechts gesteld, dan zijn in dit Standpunt ook aan- één score worden gebruikt. Bij een totaalscore van 6 of meer is er een indicatie voor DNA-diagnos- wijzingen voor de behandeling van de ver- hoogde cholesterolspiegel te vinden.
Onbehandelde LDL-cholesterolwaarde (mmol/l) Achtergronden
Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een nant overervende aandoening, waarbij door een mutatie in het LDL-receptorgen een ver- CVA of perifeer arterieel vaatlijden <60 jaar tie aanwezig is.5,6 Er zijn inmiddels al meer dan 1000 mutaties van dit gen beschreven. In Nederland is de prevalentie van de hete- tatie in de populatie ongeveer 1 : 450.7 Door Eerstegraads familielid met hart- of vaatziekte <60 jaar Eerstegraads familielid met LDL-cholesterol >5 mmol/l deze mutatie ontstaat in veel gevallen een Eerstegraads familielid met peesxanthomen of arcus lipoides <45 jaar sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten Kinderen <18 jaar met LDL-cholesterolwaarde >3,5 mmol/l en op overlijden op relatief jonge leeftijd. H u i s a r t s & W e t e n s c h a p Verzekeringsapecten bij DNA-diagnos-
bij behandelde patiënten terug te rekenen terolgehalte, het HDL-cholesterolgehalte De landelijke koepel van verzekeraars, het Geneesmiddel (mg/dag)
Correctiefactor
gedragscode vastgelegd dat patiënten bij Als het FH-risicoprofiel gecompleteerd is, worden geaccepteerd voor verzekeringen als berekent de huisarts de score van de patiënt patiënten met een vergelijkbaar verhoogd met behulp van tabel 1. Bij een score van 6 of meer komt de patiënt in aanmerking voor DNA-diagnostiek, na uitsluiting van secun- niet worden ‘gestraft’ met strengere verze- wordt bij het vinden van een score van 6 keringsvoorwaarden. Deze afspraak is niet of meer in tweede instantie tevens het glu- wettelijk vastgelegd en zekerheid over het cosegehalte, de TSH, ALAT of γ-GT bepaald naleven ervan – ook op langere termijn ter uitsluiting van diabetes, hypothyreoïdie – ontbreekt. Bij de voorlichting aan de en leverfunctiestoornissen. Gebruik van de patiënt dient de huisarts duidelijk te maken tabel is ook onbetrouwbaar indien de patiënt overmatig alcohol gebruikt of lijdt aan een nefrotisch syndroom. Bij aanwijzingen voor sche diagnostiek zonder DNA-onderzoek in een secundaire hyperlipidemie moet eerst principe ook tot een correcte, zij het min- dere zekere diagnose kan leiden. Adequate spoord en zo mogelijk worden behandeld.
therapie is mogelijk op grond van de klini- Bij een score van minder dan 6 is DNA-diag- sche diagnose. De DNA-diagnose heeft als meerwaarde dat het ten eerste een betere ingang is voor familieonderzoek in het kader Stap 3 – Aanvragen van DNA-diagnostiek
van het landelijke opsporingsproject en ten Na gedegen voorlichting van de patiënt kan tweede veelal leidt tot beter gemotiveerde berekend worden met behulp van tabel 2. de huisarts de DNA-diagnostiek van FH in behandelaars en patiënten en zodoende tot eigen beheer aanvragen door zelf of door ster te (laten) sturen naar het DNA-Labo- risico op hart- en vaatziekten. Primair wordt ernaar gestreefd het LDL-cholesterolgehalte te verlagen en daarnaast de overige risico- patiënt voor DNA-diagnostiek ook naar een factoren voor HVZ – zoals roken, verhoogde – een eerstegraads familielid met hart- of vasculair geneeskundige of algemeen inter- bloeddruk en hyperglykemie – gunstig te vaatziekte voor het 60e levensjaar of met Bij de voorlichting moet de huisarts vooral In de paragraaf Achtergronden is reeds ver- meld dat HF-patiënten bij eenzelfde cho- van een FH-mutatie voor de patiënt zelf en lesterolwaarde gemiddeld een hoger risico voor zijn familieleden. Het vinden van een op hart- en vaatziekten hebben dan patiën- – een uiting van hart- en vaatziekte bij de genmutatie faciliteert de opsporing ervan in ten zonder FH. Daarom lijkt het redelijk FH- de familie van de patiënt. Er kunnen nade- patiënten, onafhankelijk van hun verdere – arcus lipoides voor het 45e levensjaar of lige financiële gevolgen zijn wat betreft risicoprofiel, te beschouwen als hoogrisico- patiënten en bij hen dezelfde streefwaarde te hanteren als bij patiënten met een hart- Bij aanwezigheid van een of meer van deze code afgesproken dat bij patiënten met een of vaatziekte in de voorgeschiedenis: een criteria gaat de huisarts over tot complete- LDL-cholesterolwaarde <2,5 mmol/l, over- ring van het FH-risicoprofiel om de score te zullen worden gehanteerd als bij patiënten berekenen die bepaalt of de patiënt in aan- zonder FH (zie kader).18 Dit alles vereist een deskundige voorlichting, waarbij de arts die gnostiek aangetoonde FH-mutatie heeft 10 Stap 2 – Completering van het FH-risicoprofiel
tot 20% onbehandeld al een normaal totaal- Completering van het FH-risicoprofiel ge- moet zijn van de relevante aspecten. Hier- cholesterol- en LDL-cholesterolgehalte. Dat voor zijn goede informatiebronnen beschik- is vooral het geval bij via familieonderzoek – het uitvragen van de items uit de familie- gevonden dragers.16,20,21 Het is niet goed bekend of dragers van een FH-mutatie met denis die genoemd zijn in tabel 1; – lichamelijk onderzoek naar aanwezigheid Richtlijnen behandeling
een verhoogd risico op hart- en vaatziekten De behandeling en de controles verschillen hebben.22 Het routinematig voorschrijven bij een patiënt met FH niet essentieel van van cholesterolverlagende middelen wordt die bij andere patiënten met een verhoogd H u i s a r t s & W e t e n s c h a p Medicamenteuze behandeling
commentaar op de concepttekst hebben gele- verd: dr. J.S. Burgers, huisarts te Gorinchem en Rodenburg J, Bakker HD, Buller HR, et al. De voorkeur gaat uit naar behandeling met programmaleider richtlijnen Kwaliteitsinstituut Efficacy and safety of statin therapy in CBO te Utrecht, prof.dr. A.F. Stalenhoef, internist children with familial hypercholesterole- veel ervaring bestaat, zoals simvastatine Universitair Medisch Centrum Nijmegen, prof.dr. mia: a randomized controlled trial. JAMA S. Thomas, hoofd afdeling Huisartsgeneeskunde of pravastatine. Wanneer de streefwaarde ErasmusMC Rotterdam, J.R. van der Laan, huis- 16 Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH, Jensen daarmee niet wordt gehaald of wanneer een arts te Utrecht, dr. A.N. Goudswaard, huisarts te Houten en hoofd afdeling Richtlijnontwikkeling relationship of molecular genetic to clinical hoge dosis tot bijwerkingen (vooral spierpijn en Wetenschap van het Nederlands Huisartsen diagnosis of familial hypercholesterolemia en verhoging van lever- en spierenzymen) Genootschap te Utrecht, dr. T. Van der Weijden, leidt, kan een krachtiger cholesterolsynthe- hoofdonderzoeker Capaciteitsgroep Huisartsge- neeskunde Universiteit van Maastricht, dr. A.J.M. seremmer of aanvullende cholesterolverla- Drenthen, senior wetenschappelijk medewerker hypercholesterolaemia; report of a second afdeling Preventie en Voorlichting van het Neder- WHO consultation. Geneva: WHO, 1999.
In sommige gevallen hebben patiënten met lands Huisartsen Genootschap te Utrecht.
18 Homsma SJM, Lansberg PJ, Kastelein JJP. Actieve opsporing van patiënten met famili- aire hypercholesterolemie en verzekerbaar- Literatuur
gehalte of door het optreden van hart- en 1 Van der Meer FM, Van Hessen PAW, De Valk heidsverzekeringen. Ned Tijdschr Geneeskd vaatziekten op jonge leeftijd een dermate GA. Screening op familiaire hypercholeste- rolemie in Nederland. Amstelveen: College 19 Verbond van Verzekeraars. Familiaire hyper- haalbare reductie van het LDL-cholesterol- cholesterolemie (FH) en verzekerbaarheid. 2 Latta JM. Plan van aanpak voor de uitbreiding Den Haag: Verbond van Verzekeraars, 2003. (combinatie)therapie is het mogelijk het men: College voor zorgverzekeringen, 2004.
3 Gezondheidsraad. Familiaire hypercholes- Sijbrands EJG, Schreerder RJLM, Kastelein JJP. Review of the first 5 years of screening for tot 60% te reduceren. Uit de grote gerando- ringen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; familial hypercholesterolemia in the Nether- miseerde onderzoeken blijkt dat verlaging 4 Horstman K. Leefstijl, genen en cholesterol. 21 Ten Asbroek AH, De Mheen PJ, Defesche JC, van het LDL-cholesterolgehalte bij niet-FH- Een nieuwe arena voor strijd over verant- Kastelein JJ, Gunning-Schepers LJ. Results patiënten tot waarden van 1,8 mmol/l een woordelijkheid en solidariteit. In: De Vries from a family and DNA based active identifi- G, Horstman K, redactie. Genetica van labo- gunstig effect heeft op klinische uitkom- cation programme for familial hypercholes- terolaemia. J Epidemiol Community Health sten.23 In de praktijk zal deze lage waarde praktijk van voorspellende genetische testen. bij FH-patiënten zelden worden gehaald.
22 Sijbrands EGJ, Westendorp RGJ, Defesche 5 Marks D, Thorogood M, Neil HAW, Humphries Indien er een indicatie bestaat voor combi- JC, De Meier PHM, Smelt AHM, Kastelein JJP. SE. A review on the diagnosis, natural his- Mortality over two centuries in large pedigree natietherapie, kan een cholesterolabsorp- tory, and treatment of familial hypercholes- with familial hypercholesterolaemia: family terolaemia. Atherosclerosis 2003;168:1-14.
tree mortality study. BMJ 2001;322:1019-22.
6 Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein 23 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Treating to Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, New Targets (TNT) Investigators. Intensive et al., editors. Harrisson’s Online. McGraw- voegd.24,25 Van galzuurbindende harsen zijn lipid lowering with atorvastatin in patients Hill’s Access Medicine. www.harrisonsonline.
with stable coronary disease. N Engl J Med meer bijwerkingen en geneesmiddelinterac- com; laatst geraadpleegd op 27 juni 2005.
ties beschreven.25 Ook nicotinezuur kan bij 7 Lansberg PJ, Tuzgöl S, Van de Ree MA, 24 Commissie Farmaceutische Hulp van het Defesche JC, Kastelein JJP. Prevalentie van FH geïndiceerd zijn.26 Bij de verlaging van familiaire hypercholesterolemie onder vol- therapeutisch rapport ezetimibe (Ezetrol®). het LDL-cholesterolgehalte hebben fibraten wassenen in vier huisartspraktijken hoger dan http://www.cvz.nl/resources/cfh0316-ezete- mibe-FR_tcm13-2842.pdf; laatst geraadpleegd 8 Slack J. Risks of ischaemic heart disease in 25 Commissie Farmaceutische Hulp. Farmaco- familial hyperproteinaemic states. Lancet therapeutisch Kompas 2005. Diemen: College lesterolsyntheseremmer. Aanbevolen wordt voor Zorgverzekeringen 2004. http://www.
9 Stone NJ, Levy RI, Frederickson DS, Verter J. Coronary artery disease in 116 kindred with 26 Commissie Farmaceutische Hulp van het over te laten aan gespecialiseerde centra.15 familial type II hyperlipoproteinemia. Circula- 10 Scientific Steering Committee on behalf of vertraagde afgifte (Niaspan®) http://www.cvz.
Controles en verwijzing
the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hyper- Bij stabiele op medicatie ingestelde patiën- tcm13-8143.pdf; laatst geraadpleegd op 7 juli cholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-6.
ten is jaarlijkse controle van het LDL-cho- 11 Mohrschladt MF, Westendorp RGJ, Gevers 27 Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani lesterolgehalte en het cardiovasculair risico- L, Lipka LJ, LeBeaut AP, et al. Ezetimibe co- profiel afdoende. Verwijzing wordt aanbevo- administered with simvastatin in patients patients with familial hypercholesterolemia. with primary hypercholesterolemia. J Am Coll len bij atypische vormen van FH, bij onvol- 12 Scientific Steering Committee on behalf of 28 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying the Simon Broome Register Group. Mortality complicaties en bijwerkingen of interacties effect of statins on low density lipoprotein in treated heterozygous hypercholesterol- cholesterol, ischaemic heart disease, and van de medicatie. Vanwege de relatieve zeld- aemia: implications for clinical management. stroke: systematic review and meta-analysis. zaamheid en de complexiteit van het ziekte- 13 Smilde TJ, Van Wissen S, Wollersheim H, beeld is het alleszins acceptabel om bij een Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of vermoeden van FH direct te verwijzen.
aggressive versus conventional lipid lowering Richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van on atherosclerosis progression in familial familiaire hypercholesterolemie’ van het Col- lege voor zorgverzekeringen. Ned Tijdschrift Totstandkoming
tive, randomised, double-blind trial. Lancet Met dank aan dr. F.L.J. Visseren, internist-vascu- lair geneeskundige Universitair Medisch Centrum 14 Civeira F, and the International Panel on Utrecht voor zijn bijdrage aan de totstandkoming van de tekst die een belangrijke inspiratiebron vormde voor dit standpunt.29 De auteurs danken daarnaast de volgende personen die als referent hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2003;173:55-68.
H u i s a r t s & W e t e n s c h a p

Source: http://www.levenmetfh.nl/~/media/HypercholesterolemiaNL/Files/14-WAL-NHG-Diagnostiek-behandeling-FH-2006.pdf