No está claro cuán grande es el papel de los antibióticos https://antibioticos-wiki.es en las relaciones competitivas entre los microorganismos en condiciones naturales. Zelman Waxman creía que este papel era mínimo, los antibióticos no se forman sino en culturas limpias en entornos ricos. Posteriormente, sin embargo, se descubrió que en muchos productos, la actividad de síntesis de antibióticos aumenta en presencia de otros tipos o productos específicos de su metabolismo.
LAWA Expertenkreis "Stoffe" Stoffdatenblatt: Clarithromycin CAS 81103-11-9
Stoffdatenblatt Clarithromycin
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Substanz
(2R,3R,4S,5R,8R,9S,10S,11R,12R,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-ethyl-3,4-dihydroxy-9-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4, 6-dimethyloxan-2-yl]oxy-12-methoxy-2,4,8,10,12,14-hexamethyl-6-oxacyclotetradecan-1,7-dione
Vorschlag für eine Umweltqualitätsnorm Schutzgutübergreifende Umweltqualitätsnorm (UQN) Schutzgut Anmerkung
(Küsten-, Übergangs- und Ho-heitsgewässer) JD: Jahresdurchschnitt; ZHK: zulässige Höchstkonzentration
Spezifische Umweltqualitätsnorm (UQN) Schutzgut Anmerkung
prüfung der Toxizität für Algen- und Blau-algen ist auf der Ba-sis der vorliegenden Testergebnisse an-gezeigt.
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Schutzgut Anmerkung
schätzt aus Gleich-gewichtsverteilung, auf Grund des gerin-gen Kd-Werts von 251 ist das Schutzgut wahrscheinlich nicht relevant.
Allgemeine Stoffinformationen Klassifikation und Kennzeichnung Verfügbare Qualitätsanforderungen für Oberflächengewässer Wirkungsweise und Verwendung Wirkweise: Inhibitor der Proteinsynthese [2] Verwendung: Arzneistoff: Bakteriostatikum Stoffrechtliche Regelungen: WGK: 3 [3]
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Physikalisch-chemische Stoffeigenschaften Eigenschaft Verhalten und Verbleib in der Umwelt Eigenschaft Biotischer und abiotischer Abbau Sorptionsverhalten Bioakkumulation Wirkungsdaten Aquatische Organismen
Für Clarithromycin liegen Testdaten zur akuten und (teilweise) chronischen Wirkung auf Fi-sche, Kleinkrebse, Algen und Bakterien vor (Anhang 1). Die vorliegenden Testdaten sind ausschließlich mit Süßwasserspezies bestimmt worden, Informationen zu Wirkungen auf marine Spezies liegen nicht vor.
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Der Wirkmechanismus von Clarithromycin (bakteriostatisch) weist auf Bakterien als sensi-tivste Art hin. Tatsächlich liegen die berichteten Werte für Algen (Pseudokirchneriella subca-pitata) um Faktor 10 bis 20 niedriger als diejenigen für die empfindlichste Bakterienart (Ente-rococcus faecalis). Fische und Kleinkrebse sind um Faktor 1000 weniger empfindlich. Der niedrigste Wert ist mit 2 µg/L für Algen (Pseudokirchneriella subcapitata) als EC50 an-gegeben [9]. Der von einer anderen Arbeitsgruppe für die gleiche Art erhaltene NOEC-Wert liegt mit 3,1 µg/L etwas höher [10].
Sedimentorganismen
Das Schutzgut „Sedimentorganismen“ ist für Clarithromycin möglicherweise relevant, weil der Triggerwert von log KOW ≥ 3 geringfügig überschritten wird [11]. Für eine moderate An-reicherung (Sorption) im Sediment spricht auch ein Kd -Wert von 251 [8]. Testdaten zur Wirkung von Clarithromycin auf Sedimentorganismen liegen nicht vor.
Nahrungskette Fisch – Vogel oder Säugetier (Secondary poisoning)
Das Schutzgut „Anreicherung entlang von Nahrungsketten“ wird für Clarithromycin als nicht relevant erachtet. Obwohl der Triggerwert von log KOW ≥ 3 geringfügig überschritten wird [11], ergeben Modellrechnungen ein geringes Bioakkumulationspotential [5]. Testdaten zum Akkumulationsverhalten oder zu Wirkungen auf Predatoren in aquatischen Ökosystemen liegen nicht vor.
Wirkung auf die menschliche Gesundheit
Clarithromycin wird als Bakteriostatikum in Tageshöchstdosen bis 1000 mg/Tag therapeu-tisch eingesetzt [12,13]. Bei umweltrelevanten Konzentrationen ist daher nicht mit direkten toxischen Wirkungen zu rechnen. Es ist aber davon auszugehen, dass es auch bei kleineren Konzentrationen zu unerwünschten Effekten kommt, z.B. Gefahr der Resistenzbildung bei pathogenen Keimen.
Berechnung der Umweltqualitätsnormen Berechnung der Umweltqualitätsnorm zum Schutz der aquatischen Or- ganismen
Binnenoberflächengewässer (Flüsse und Seen): Bei der Ableitung der Jahresdurch- schnitts-Umweltqualitätsnorm (JD-UQN) für aquatische Lebensgemeinschaften (Süßwasser) sollten, bei Vorliegen genügender Daten, drei verschiedene Verfahren zum Einsatz kommen [11]:
1. Deterministisches Verfahren (Sicherheitsfaktor); 2. Probabilistisches Verfahren (SSD); 3. Feldstudien und Mesokosmen.
Die Datenlage erlaubt für Clarithromycin nur die Anwendung der deterministischen Methode. Bei der Ableitung der JD-UQN gemäß Draft technical guidance for deriving environmental quality standards [11] ist aufgrund des Vorliegens von chronischen NOEC-/EC10-Werten, die mindestens zwei trophische Ebenen repräsentieren, ein Sicherheitsfaktor von 50 auf den niedrigsten Wert anzuwenden. Da der niedrigste Wirkungswert für Algen ein EC50-Wert ist, wird jedoch ein Sicherheitsfaktor von 100 verwendet. Bei Verwendung des niedrigsten Werts von 2 µg/L für Algen (Pseudokirchneriella subcapitata) und eines Sicherheitsfaktors von 100
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ergibt die Berechnung des JD-UQN-Vorschlags für aquatische Lebensgemeinschaften (Süßwasser) 0,02 µg/L Clarithromycin. Ein vorläufiger ZHK-UQN-Vorschlag kann konventionell um Faktor 10 höher sein als der vorläufige JD-UQN-Vorschlag [11]. Der vorläufige ZHK-UQN-Vorschlag für aquatische Le- bensgemeinschaften (Süßwasser) beträgt somit 0,2 µg/L Clarithromycin. Eine Überprüfung der Toxizität für Algen- und Blaualgen ist auf der Basis der vorliegenden Testergebnisse angezeigt, insbesondere da eine Diskrepanz zwischen EC50 und NOEC für Pseudokirchneriella subcapitata aus zwei Studien besteht. Sonstige Oberflächengewässer (Küsten-, Übergangs- und Hoheitsgewässer): Bei der Ableitung der Jahresdurchschnitts-Umweltqualitätsnorm (JD-UQN) für aquatische Lebens- gemeinschaften (Salzwasser) können ebenfalls die drei oben genannten Verfahren zum Ein- satz kommen [11]. Weil keine Testdaten für marine Spezies vorliegen, wurden die gleichen Daten wie zur Ableitung der UQN-Vorschläge für limnische Lebensgemeinschaften verwen- det. Bei der Ableitung der JD-UQN für aquatische Lebensgemeinschaften (Salzwasser) gemäß Draft technical guidance for deriving environmental quality standards [11] ist aufgrund des Vorliegens von chronischen NOEC-/EC10-Werten, die mindestens zwei trophische Ebenen repräsentieren, ein Sicherheitsfaktor von 500 auf den niedrigsten Wert anzuwenden. Da der niedrigste Wirkungswert für Algen ein EC50-Wert ist, wird jedoch ein Sicherheitsfaktor von 1000 verwendet. Bei Verwendung des niedrigsten Werts von 2 µg/L für Algen (Pseudokirch- neriella subcapitata) und eines Sicherheitsfaktors von 1000 ergibt die Berechnung des JD- UQN-Vorschlags für aquatische Lebensgemeinschaften (Salzwasser) 0,002 µg/L Clarithro- mycin. Ein vorläufiger ZHK-UQN-Vorschlag kann konventionell um Faktor 10 höher sein als der vorläufige JD-UQN-Vorschlag [11]. Der vorläufige ZHK-UQN-Vorschlag für aquatische Le- bensgemeinschaften (Salzwasser) beträgt somit 0,02 µg/L Clarithromycin. Berechnung der Umweltqualitätsnorm zum Schutz der Sedimentorga-
Die Relevanz einer eigenen Umweltqualitätsnorm für Clarithromycin zum Schutz von Sedi-mentorganismen ist nicht eindeutig (siehe 6.2). Für Clarithromycin liegen keine Testdaten zu akuten oder chronischen Wirkungen auf Sedimentorganismen vor. Deshalb wurde die Be-rechnung ausgehend von einer Gleichgewichtsverteilung zwischen Wasserphase und Sedi-ment in Analogie zu den Vorgaben des Draft technical guidance for deriving environmental quality standards [11] durchgeführt: Sediment EQSOC = EQSwater eco x KD mit:
Sediment EQSOC = Umweltqualitätsnorm zum Schutz der Sedimentorganismen
EQSwater eco = Umweltqualitätsnorm zum Schutz der aquatischen Organismen
KD = Verteilungskoeffizient der Chemikalie
Bei Verwendung einer JD-UQN für aquatische Lebensgemeinschaften von 0,02 µg/L Cla-rithromycin und eines Kd-Werts von 251 ergibt sich ein UQN-Vorschlag für Sedimentorga-nismen von 5 µg/kg Clarithromycin.
Berechnung der Umweltqualitätsnorm zum Schutz von „fischfressen- den“ Tierarten
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Berechnung der Umweltqualitätsnorm für den Fischkonsum Umweltqualitätsnorm zum Schutz der Trinkwasserversorgung und des Trinkwassers
Weil zum Schutz der Trinkwasserversorgung bisher kein spezifisch für Clarithromycin festgelegter Höchstwert vorliegt, wird der pragmatische gesundheitliche Orientierungswert (GOW) für nachweislich nicht gentoxische Stoffe (in Abwesenheit weiterer experimenteller Daten) des Umweltbundesamtes von 0,3 µg/L [14] empfohlen.
Schutzgutübergreifende Umweltqualitätsnorm
Weil Vorschläge für Umweltqualitätsnormen nur zum Schutz aquatischer Organismen in Binnenoberflächengewässern (Flüsse und Seen) und sonstigen Oberflächengewässern (Küsten-, Übergangs- und Hoheitsgewässer) spezifisch für Clarithromycin abgeleitet wurden, werden diese gemäß Draft technical guidance for deriving environmental quality standards [11] auch als schutzgutübergreifende Umweltqualitätsnorm empfohlen.
Literatur
[1] Nordic Council of Ministers in collaboration with European Chemicals Bureau (2009).
The N-CLASS Database 6.3. http://apps.kemi.se/nclass/default.asp.
[2] NCBI (2009). PubChem Compound. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/. [3] Sigma-Aldrich (2009). http://www.sigmaaldrich.com. [4] SPARC (2002). SPARC on-line calculator. http://ibmlc2.chem.uga.edu/sparc/. [5] U.S.EPA (2009). EPI Suite v4.0.
http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm. U.S.Environmental Protection Agency, Washington, DC.
[6] Kümmerer, K. (2003). Eintrag von Antibiotika in die aquatische Umwelt: Prüfung der biolo-
gischen Abbaubarkeit ausgewählter Antibiotika, ihr Vorkommen im Abwasser und ihr möglicher Einfluss auf die Reinigungsleistung kommunaler Kläranlagen - Identifizierung von Risikofeldern. UBA F&E-Vorhaben 298 63 722, Freiburg.
[7] Alexy, R. (2003). Antibiotika in der aquatischen Umwelt: Eintrag, Elimination und Wirkung
auf Bakterien. Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
[8] Thompson, A. (2005). The fate and removal of pharmaceuticals during sewage treat-
[9] Isidori, M., Lavorgna, M., Nardelli, A., Pascarella, L., Parrella, A. (2005). Toxic and
genotoxic evaluation of six antibiotics on non-target organisms. Sci. Total Environ., 346, 87-98.
[10] Suzuki, Y., Komori, K., Miyajima, K., Yamashita, N. (2007). Evaluation of ecotoxicologi-
cal effects of chemicals in aquatic environments. www.nilim.go.jp/lab/bcg/siryou/tnn/tnn0280pdf/ks0280008.pdf. NILIM, Water Quality Research Team,
[11] Anonymus (2009). Chemicals and the water framework directive: Draft technical guid-
ance for deriving environmental quality standards.
[12] Feldmann, D. F. (2005). Modellberechnungen zum Verhalten und Verbleib von
Arzneimittelrückständen im Krankenhausabwasser und Beurteilungsmöglichkeiten ihres ökotoxikologischen Gefährdungspotentials. Fakultät III – Prozesswissenschaften der Technischen Universität Berlin,
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LAWA Expertenkreis "Stoffe" Stoffdatenblatt: Clarithromycin CAS 81103-11-9
[13] Merck (2009). Clarithromycin drug information provided by Lexi-Comp.
http://www.merck.com/mmpe/lexicomp/clarithromycin.html.
[14] UBA (2003). Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trink-
wasser aus gesundheitlicher Sicht. Empfehlung des Umweltbundesamtes nach An-hörung der Trinkwasserkommission des Bundesministeriums für Gesundheit. Bundes-gesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz, 46, 249-251. www.umweltbundesamt.de/wasser/themen/downloads/trinkwasser/Empfehlung-Nicht-bewertbare-Stoffe.pdf .
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VIALE PAOLO ORLANDO, 25 – 00122 OSTIA LIDO ROMA – TEL. 06/5624691 – 339/5877077 STEFANO MICHELAZZI, è nato a Roma l’8 agosto del 1966 ed ha iniziato ad occuparsi di musica dall’età di 17 anni. Con un primo gruppo ha suonato in diversi locali underground di Roma e dintorni ed in numerose feste di piazza. Nel 1986 ha creato le basi per alcuni partecipanti al Festival di Castrocar
Thai J Pharmacol Vol. 31, No.1, 2009 Original article P04 Antidiabetic Effect of Grape Seed Extract ( Vitis vinifera ) in High Fructose-Fed Rats Wannaporn Suwannaphet1, Sirichai Adisakwattana2, Sirintorn Yibchok-anun3 Interdepartment of Pharmacology, Graduate School, 2The Medical Food Research and Development Center, Department of Transfusion Medicine, Faculty of