Met.final.doc

Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Metformin
Hydrochloric Acid Sustained Release Tablet in Healthy
Volunteers
Yi n X i a o - X i n g , Z h a n g Yi - D i , Z h u o H a i - To n g , S h e n J i a n - P i n g , L i L i - M i n , Q i u J u n . ( I n s t i t u t e o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y, N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y, N a n j i n g 2 1 0 0 2 9 , K E Y W O R D S m e t f o r m i n ; s u s t a i n e d r e l e a s e ; p h a r m a c o k i n e t i c s ; b i o a v a i l a b i l i t y ; h i g h
p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y A B S T RA C T
A I M : To c o m p a r e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d r e l a t i v e b i o a v a i l a b i l i t y o f m e t f o r m i n s u s t a i n e d
r e l e a s e t a b l e t ( M S RT ) a n d m e t f o r m i n c o m m o n t a b l e t ( M C T ) . M E T H O D S : 2 0 m a l e h e a l t h y
C h i n e s e v o l u n t e e r s w e r e e n r o l l e d i n a r a n d o m i z e d t w o - w a y c r o s s o v e r d e s i g n s w i t h a s i n g l e - o r a l d o s e s t u d y ( 1 0 0 0 m g o n c e p e r d a y f o r e a c h t a b l e t s ) a n d a m u l t i - d o s e s t u d y ( 1 0 0 0 m g M S RT o n c e p e r d a y a n d 5 0 0 m g M C T t w i c e p e r d a y ) . T h e p l a s m a m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n w a s d e t e r m i n e d b y H P L C - U V d e t e c t o r. P l a s m a l e v e l s o f m e t f o r m i n w e r e f o l l o w e d u p t o 1 5 h . A r e a u n d e r t h e m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n t i m e c u r v e w a s c a l c u l a t e d b y v a r i a n c e a n a l y s i s a n d t h e b i o e q u i v a l e n t w a s d e t e r m i n e d b y t w o o n e - s i d e t - t e s t . R E S U LT S : A t w o - c o m p a r t m e n t m o d e l w a s a d o p t e d i n m e t f o r m i n p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n - t i m e d a t a a n a l y s i s . T h e p a r a m e t e r s o f M S RT a n d M C T i n s i n g l e - d o s e s t u d y r e s p e c t i v e l y : C m a x( 1 . 6 2 9 ± 0 . 4 3 7 T m a x( 3 . 3 3 ± 0 . 7 3 a n d 1 . 6 9 ± 0 . 6 7 ) h ; M RT ( 6 . 5 7 ± 0 . 8 0 a n d 4 . 2 6 ± 0 . 3 5 ) h , s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n t w o p r o d u c t s i n t h e s e t h r e e p a r a m e t e r s ; w h e r e a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n t w o p r o d u c t s f o r A U C0 - ∞ ( 1 2 . 5 5 ± 2 . 9 5 a n d 1 3 . 1 8 ± 2 . 9 4 m g· L- 1 · h- 1 ) w a s f o u n d , t h e r e l a t i v e b i o a v a i l i b i l i t y f o r M S RT w a s 9 5 . 7 3 ± 1 2 . 1 0 % . I n
m u l t i - d o s e s t u d y, n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e o f t h e l e v e l s o f C s s a v a n d Cs s m i n w a s f o u n d b e t w e e n t h e t w o p r e p a r a t i o n s . T h e f l u c t u a t e i n d e x e s ( F I ) f o r M S RT a n d M C T w e r e 3 . 0 7 ± 0 . 6 9 a n d 2 . 5 2 ± 0 . 4 6 , t h e r e l a t i v e b i o a v a i l i b i l i t y f o r M S RT w a s 9 2 . 0 6 ± 8 . 5 7 % .
C O N C L U S I O N : T h e M S RT i s b i o e q u i v a l e n t t o t h e r e f e r e n c e c o m m o n t a b l e t , a n d s h o w e d
t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f s u s t a i n e d r e l e a s e . I N T R O D U C T I O N
M e t f o r m i n , o n e o f b i g u a n i d e s , i s a w i d e l y u s e d a n t i h y p e r g l y c e m i c d r u g . I t h a s b e e n w e l l d o c u m e n t e d t h a t m e t f o r m i n i s e f f e c t i v e i n m a t u r i t y - o n s e t d i a b e t e s b o t h a s m o n o t h e r a p y a n d i n c o m b i n a t i o n w i t h a s u l p h o n y l u r e a . A n a d v a n t a g e o f m e t f o r m i n t r e a t m e n t i s t h e t e n d e n c y t o w e i g h t r e d u c t i o n a n d t h e a b s e n c e o f s i g n i f i c a n t h y p o g l y c a e m i a ; b l o o d g l u c o s e l e v e l s a r e r e d u c e d o n l y t o n o r m a l . I t r e d u c e s g l u c o s e l e v e l s p r i m a r i l y b y d e c r e a s i n g h e p a t i c g l u c o s e p r o d u c t i o n a n d i n c r e a s i n g i n s u l i n a c t i o n i n m u s c l e a n d f a t , w h i c h a c t s p r i m a r i l y b y e n h a n c i n g i n s u l i n s e n s i t i v i t y. U s u a l l y, m e t f o r m i n h a s a h a l f - l i f e o f a b o u t 2 h o u r s , a n d t a k e n i n t h r e e d i v i d e d d o s e s w i t h m e a l s p e r d a y[ 1 , 2 ] . Wi t h c o m m o n t a b l e t o f m e t f o r m i n , i t s s i d e e f f e c t s i n c l u d i n g d i a r r h e a , a b d o m i n a l d i s c o m f o r t , n a u s e a , m e t a l l i c t a s t e , a n d a n o r e x i a o c c u r i n u p t o 2 0 % o f p a t i e n t s . T h e s e u s u a l l y a r e m i n i m i z e d b y i n c r e a s i n g t h e d o s a g e o f t h e d r u g g r a d u a l l y a n d t a k i n g i t w i t h m e a l s . T h e c h a r a c t e r i s t i c s o f p h a r m a c o k i n e t i c s o f m e t f o r m i n m a k e s f l u c t u a t i o n o f i t s p l a s m a c o n c e n t r a t i o n v e r y l a r g e a n d t h e c o m p l i a n c e o f p a t i e n t s f o r a d m i n i s t r a t i o n i s p o o r. T h e r e f o r e , i t i s v e r y n e c e s s a r y t o d e v e l o p a n o v e l s u s t a i n e d r e l e a s e p r e p a r a t i o n f o r m e t f o m i n[ 3 ] , w h i c h c a n r e l e a s e i t s c o m p o n e n t g r a d u a l l y. I n o u r w o r k , w e e v a l u a t e d t h e p h a r m a c o k i n e t i c s p a r a m e t e r s a n d r e l a t i v e b i o a v a i l a b i l i t y o f a n e w m e t f o r m i n h y d r o c h l o r i c a c i d s u s t a i n e d r e l e a s e t a b l e t w i t h c o m m o n t a b l e t i n h e a l t h y v o l u n t e e r s , a n d c o m p a r e d t h e b i o e q u i v a l e n c e o f t h e s e t w o M AT E R I A L S A N D M E T H O D S
r e a g e n t s
t a b l e t ( M S RT ， t e s t e d t a b l e t ) w a s p r o v i d e d b y N a n j i n g X i a n d e n g M e d i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l S c i e n t i f i c D e v e l o p m e n t C o m p a n y ( J i a n g s u , C h i n a ; L o t 0 2 0 7 1 6 )； M e t f o r m i n h y d r o c h l o r i c a c i d c o m m o n t a b l e t ( M C T，r e f e r e n c e t a b l e t ) w a s m a n u f a c t u r e d b y S u z h o n g P h a r m a c e u t i c s F a c t o r y ( J i a n g s u , C h i n a ; L o t 0 2 0 3 0 6 ) . E a c h t a b l e t c o n t a i n e d 2 5 0 m g o f m e t f o r m i n . A c e t o n i t r i l e w a s o f H P L C g r a d e ( M e r c k C o , G e r m a n y ) ; S o d i u m d o d e c y l s u l f a t e ( S D S ) , t r i e t h y l a m i n e , p h o s p h o r i c a c i d , p e r c h l o r i c a c i d a n d o t h e r r e a g e n t s w e r e o f a n a l y t i c a l g r a d e a n d p u r c h a s e d f r o m d i f f e r e n t c o m m e r c i a l s o u r c e s . D o u b l e d i s t i l l e d w a t e r w a s u s e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a l l s o l u t i o n s . C h r o m a t o g r a p h i c c o n d i t i o n T h e H P L C s y s t e m c o n s i s t e d o f S h i m a d z u L C - 1 0 A D
p u m p , S h i m a d z u S P D - 1 0 A U V d e t e c t o r. D a t a w e r e c o l l e c t e d w i t h H . W. c h r o m a t o g r a p h i c s t a t i o n ( N a n j i n g Q i a n f a n S o f t w a r e C o m p a n y ) . T h e a n a l y t i c a l c o l u m n w a s M e r c k R 1 8 e c o l u m n , 4 . 6× 1 5 0 m m , 5 µ m . T h e f l o w r a t e w a s 0 . 8 m L• m i n- 1 . T h e a c e t o n i t r i l e - w a t e r ( 2 7 . 5 : 7 2 . 5 , v : v ) . T h i s w a t e r c o n t a i n e d S D S 3 m m o l• L- 1 , t r i e t h y l a m i n e 0 . 5 % , a n d w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 b y p h o s p h o r i c a c i d .
Assay of m etf ormin To 200 µL of a plasma sa mpl e, 50 µL o f 30 % perc hl oric a ci d
w a s a d d e d . T h e s a m p l e s w e r e v o r t e x e d , a n d t h e n c e n t r i f u g e d a t 1 6 0 0 0× g f o r 1 0 m i n .
S u p e r n a t a n t 2 0 µ L w a s i n j e c t e d i n t o H P L C s y s t e m f o r m e t f o r m i n a n a l y s i s . St u d y o f v a l i d a t i o n B l a n k h u m a n p l a s m a w a s s p i k e d w i t h m e t f o r m i n s t a n d a r d
s o l u t i o n t o a c h i e v e t h e s t a n d a r d s a m p l e s a t 0 . 0 3 2 , 0 . 0 6 3 , 0 . 1 2 6 , 0 . 2 5 2 , 0 . 5 0 4 , 1 . 0 0 8 , 2 . 0 1 6 , 4 . 0 3 2 m g • L - 1 , r e s p e c t i v e l y. T h e i n t r a d a y a n d i n t e r d a y p r e c i s i o n s w e r e d e t e r m i n e d b y a n a l y z i n g m e t f o r m i n p l a s m a s a m p l e s a t 4 d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s f o r 5 t i m e s i n o n e d a y o r 5 t i m e s i n 5 c o n s e c u t i v e d a y s r e s p e c t i v e l y. E x t r a c t i o n r e c o v e r y o f m e t f o r m i n i n p l a s m a w a s a l s o p e r f o r m e d . T h e l i m i t o f d e t e c t i o n w a s d e f i n e d a s t h r e e t i m e s b a c k g r o u n d S u b j e c t s 2 0 m a l e h e a l t h y s u b j e c t s w e r e a l l s t u d e n t s f r o m N a n j i n g M e d i c a l
U n i v e r s i t y, a g e d 2 0 . 4± 0 . 8 a a n d w e i g h i n g 6 4 . 4± 3 . 6 k g . T h e y h a d n o a l l e r g i c h i s t o r y a n d s t o p p e d u s i n g a n y d r u g s b e f o r e 1 5 d a y s . C i g a r e t t e a n d a l c o h o l w e r e f o r b i d d e n d u r i n g t r i a l p e r i o d . P h y s i c a l e x a m i n a t i o n a n d l a b o r a t o r y t e s t s i n c l u d i n g b l o o d , u r i n e , l i v e r, k i d n e y, a n d e l e c t r o c a r d i o - g r a m s h o w e d n o a b n o r m a l f i n d i n g s . T h e s c h e m e w a s a p p r o v e d b y E t h i c a l C o m m i t t e e o f t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y. E a c h s u b j e c t g a v e a w r i t t e n i n f o r m e d c o n s e n t b e f o r e p a r t i c i p a t i n g i n t h e s t u d y. P r o t o c o l 2 0 h e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s d i v i d e d t w o g r o u p s ( A , a n d B ) a n d p a r t i c i p a t e d
i n t h e s t u d y c o n d u c t e d a c c o r d i n g t o a n o p e n r a n d o m i z e d t w o - w a y c r o s s o v e r d e s i g n . I n t h e f i r s t p a r t o f a s i n g l e - d o s e s t u d y, 2 0 s u b j e c t s w e r e t o r e c e i v e e i t h e r 4 M S RTs ( 1 0 0 0 m g ) o r 4 M C Ts ( 1 0 0 0 m g ) . T h e b l o o d s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d p r i o r t o a n d a t 0 . 2 5 , 0 . 5 , 0 . 7 5 , 1 , 1 . 5 , 2 , 3 , 4 , 6 , 8 , 1 0 , 1 2 , 1 5 , 2 4 h a f t e r a d m i n i s t r a t i o n . I n t h e 4 t h d a y f r o m b e g i n n i n g o f s i n g l e - d o s e s t u d y, m u l t i p l e - d o s e s t u d y w a s c o n d u c t e d . 1 0 s u b j e c t s o f g r o u p A w e r e a d m i n i s t e r e d 4 × M S RT ( 1 0 0 0 m g • d - 1 ) o n c e d a i l y f o r 5 c o n s e c u t i v e d a y s , w h i l e t h o s e o f g r o u p B w e r e a d m i n i s t e r e d 2× M C T, t w i c e d a i l y ( 1 0 0 0 m g• d- 1 ) f o r 4 d a y s , a n d o n l y a d m i n i s t e r e d 2× M C T ( 5 0 0 m g • d - 1 ) o n c e f o r t h e 5 t h d a y. B l o o d s a m p l e o f e a c h s u b j e c t w a s o n l y c o l l e c t e d b e f o r e a d m i n i s t r a t i o n e v e r y m o r n i n g , e x c e p t t h e 5 t h d a y i n w h i c h b l o o d s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d a t 0 . 2 5 , 0 . 5 , 0 . 7 5 , 1 , 1 . 5 , 2 , 3 , 4 , 6 , 8 , 1 0 , 1 2 , 1 5 , 2 4 h a f t e r a d m i n i s t r a t i o n . A c r o s s o v e r s t u d y w a s f o l l o w e d b y a w a s h o u t p e r i o d o f 1 w e e k . D u r i n g t h e t e s t p e r i o d , s u b j e c t s r e m a i n e d u n d e r c l o s e l y m e d i c a l s u p e r v i s i o n a n d w e r e s u p p l i e d P h a r m a c o k i n e t i c s a n d s t a t i s t i c a l a n a l y s i s T h e p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s o f
m e t f o r m i n w a s c a l c u l a t e d b y C A P P p r o g r a m ( L U O J i a n p i n g , e t a l , D e p a r t m e n t o f M a t h e m a t i c s , N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y ) , Cm a x a n d T m a x w a s o b t a i n e d d i r e c t l y f r o m c o n c e n t r a t i o n– t i m e c u r v e . M RT a n d A U C w e r e c a l c u l a t e d b y t r a p e z o i d a l r u l e . I n A U C , I n C m a x a n d M RT w e r e a n a l y z e d w i t h A N O VA a n d W i l c o x o n’s r a n k s u m t e s t[ 4 ] . T h e b i o e q u i v a l e n c e a n a l y s i s w a s e v a l u a t e d b y p a i r e d t w o - o n e - s i d e d t - t e s t a n d a p r o b a b i l i t y v a l u e o f P < 0 . 0 5 w a s c o n s i d e r e d a s s i g n i f i c a n t . C o r r e l a t i o n b e t w e e n f r a c t i o n o f d r u g a b s o r b e d ( f ) i n v i v o a n d p e r c e n t a g e a m o u n t o f d r u g d i s s o l v e d ( a % ) i n v i t r o w a s f o l l o w i n g t h e Wa g n e r - N e r s o n e q u a t i o n[ 5 ] a n d u s i n g t h e N W X G p r o g r a m ( D i n g Yo n g , D e p a r t m e n t o f M a t h e m a t i c s , N a n j i n g Q u a l i t y c o n t r o l o f H P L C a s s a y T h e r e t e n t i o n t i m e o f m e t f o r m i n w a s 8 . 7 m i n .
T h e o b s e r v e d p e a k s w e r e s h a r p , w e l l - s e p a r a t e d . T h e c a l i b r a t i o n c u r v e w a s l i n e a r o v e r a c o n c e n t r a t i o n r a n g e o f 0 . 0 3 2 - 4 . 0 3 2 m g• L - 1 . T h e r e g r e s s i o n e q u a t i o n w a s Y = 4 . 9 4 6 7 × 1 0 - 5 X + 3 . 3 5 1 3 × 1 0 - 3 , r = 0 . 9 9 9 7 . T h e R S D % o f p l a s m a c o n c e n t r a t i o n a t 0 . 0 6 3 , 0 . 2 5 2 , 1 . 0 0 8 , a n d 4 . 0 3 2 m g • L - 1 f o r i n t r a d a y a n d i n t e r d a y w a s 3 . 7 0 a n d 6 . 8 3 , 2 . 0 5 a n d 5 . 9 9 , 3 . 5 1 a n d 8 . 9 3 , 3 . 4 0 a n d 4 . 6 4 , r e s p e c t i v e l y. T h e e x t r a c t i o n r e c o v e r y w e r e 9 6 . 5 8± 1 . 1 0 % , 9 7 . 4 8 ± 1 . 9 3 % , 9 8 . 9 0 ± 3 . 5 9 % , 9 7 . 1 0 ± 3 . 2 2 % a t 0 . 0 6 3 , 0 . 2 5 2 , 1 . 0 0 8 , 4 . 0 3 2 m g • L- 1 , r e s p e c t i v e l y. T h e q u a n t i f i c a t i o n l i m i t o f d e t e c t i o n w a s 0 . 0 3 2 m g• L- 1 . C o n c e n t r a t i o n - t i m e c o u r s e I n b o t h s i n g l e - d o s e a n d m u l t i - d o s e s t u d i e s , t h e
a v e r a g e c o n c e n t r a t i o n - t i m e c o u r s e s o f M S RT a n d M C T w e r e b o t h w e l l f i t t e d w i t h t w o - c o m p a r t m e n t m o d e l . T h e p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f 1 0 0 0 m g M S RT w a s s i g n i f i c a n t l o w e r, a n d t h e p e a k t i m e w a s a l s o m a r k e d l y p o s t p o n e d t h a n t h a t o f 1 0 0 0 m g M C T i n a s i n g l e - d o s e s t u d y ( F i g 1 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s
f o r m u l a t i o n s i n s i n g l e - d o s e a n d m u l t i - d o s e s t u d y s w e r e l i s t e d i n Ta b 1 . S i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n M S RT a n d M C T w e r e f o u n d f o r Ka, C m a x, T m a x, a n d M RT (P< 0 . 0 5 ) , W h i l e n o s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n t h e m f o r o t h e r p a r a m e t e r s . T h e r e l a t i v e b i o a v a i l a b i l i t y o f M S RT i n s i n g l e - d o s e a n d m u l t i - d o s e s t u d y s ( d o s a g e o f M C T 2 ) c o m p a r e d w i t h r e f e r e n c e t a b l e t w a s 9 5 . 6 1± 11 . 3 8 % a n d 9 3 . 0 2 ± 9 . 2 1 % , r e s p e c t i v e l y. M o r e o v e r, t h e 9 0 c o n f i d e n c e i n t e r v a l f o r t h e r a t i o o f l n A U C v a l u e s o f t h e t w o p r o d u c t s w a s f o u n d t o l i e b e t w e e n 0 . 9 0 9 - 0 . 9 9 0 a n d 0 . 8 8 6 - 0 . 9 5 4 i n s i n g l e - d o s e a n d m u l t i - d o s e s t u d y, r e s p e c t i v e l y, w i t h i n t h e a c c e p t a b l e b i o e q u i v a l e n c e c r i t e r i a o f 0 . 8 0 - 1 . 2 0 ( Ta b 2 ) . T h e r e f o r e , t h e t w o f o r m u l a t i o n s w e r e o f b i o e q u i v a l e n c e . I n m u l t i - d o s e s t u d y, Cs s m i n w a s f o u n d n o s i g n i f i c a n t d i f f er e n ce be t w e e n i n 2, 3 , 4, 5 d f o r b o t h m e t f o r m i n t a b l e t s (P > 0 . 0 5 ) ( Ta b 3 ) , i n d i c a t i n g t h a t t h e s t e a d y s t a t e o f c o n c e n t r a t i o n r e a c h e d i n t h e s e c o n d d a y a f t e r a d m i n i s t r a t i o n . Css a v an d FI o f t he M SRT a n d M C T w e r e n e a r t o e a c h o t h e r. (P > 0 . 0 5 ) ( Ta b 1 ) . C o r re l a t i o n i n v i v o v e r s u s i n v i t r o A l i n e a r r e l a t i o n s h i p e x i s t e d b e t w e e n f a n d a %
( Ta b 4 ) . T h e c o r r e l a t i o n e q u a t i o n s o f M S RT w e r e a % = - 11 . 9 7 3 7 + 11 0 . 9 9 2 9× f ( r = 0 . 9 5 2 4 4 ， P > 0 . 0 5 ) a n d a % = - 4 6 . 1 9 3 1 + 2 1 6 . 5 0 4 8 × f（ r = 0 . 9 6 8 2 8 ，P > 0 . 0 5 ）f o r a s i n g l e a n d m u l t i - d o s e , D I S C U S S I O N
A s i m p l e h i g h - p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c m e t h o d u s i n g u l t r a v i o l e t d e t e c t i o n h a s d e v e l o p e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f m e t f o r m i n i n h u m a n p l a s m a s t u d y, S D S w a s a d d e d t o m o b i l e p h a s e a s i o n p a i r a g e n t , w h i c h c o m b i n e d w i t h m e t f o r m i n i n a c i d i c e n v i r o n m e n t , g i v i n g a g o o d s e p a r a t i o n o f m e t f o r m i n f r o m h u m a n p l a s m a o u r e x p e r i m e n t , t h e e q u i l i b r i u m t i m e u s u a l l y t o o k a b o u t 6 h o u r s , o t h e r w i s e a l a r g e s h i f t o f r e t e n t i o n t i m e f r o m 5 . 5 t o 1 6 . 0 m i n w o u l d b e o b s e r v e d . T h e m e t h o d e n t a i l e d d i r e c t i n j e c t i o n o f t h e p l a s m a s a m p l e a f t e r d e p r o t e i n a t i o n u s i n g p e r c h l o r i c a c i d . T h e e x t r a c t i o n p r o c e d u r e w a s s i m p l e w i t h h i g h e x t r a c t i o n r e c o v e r y a b o u t 9 7 % , w h i l e t h e i n t r a d a y a n d i n t e r d a y c o e f f i c i e n t o f v a r i a t i o n a n d p e r c e n t e r r o r v a l u e s o f t h e a s s a y m e t h o d w e r e b o t h l e s s t h a n 1 0 % . T h e m e t h o d i s s p e c i f i c a n d s e n s i t i v e , w i t h a q u a n t i f i c a t i o n l i m i t o f a p p r o x i m a t e 0 . 0 3 2 m g· L- 1 a n d a d e t e c t i o n l i m i t o f 0 . 0 1 5 m g· L- 1 a t a s i g n a l - t o - n o i s e r a t i o C o n s i d e r a b l e r e n e w a l M S RTs h a v e b e e n d e v e l o p e d i n r e c e n t y e a r s . O u r s t u d i e d M S RT r e l e a s e d m e t f o r m i n o v e r 2 o r 8 h i n v i t r o , i t s b i o a v a i l a b i l i t y w a s s i m i l a r t o t h a t o f t h e M C T w h e n o r a l l y g i v e n t h e s a m e d o s a g e o f t h e t w o p r a p e r a t i o n s e i t h e r i n s i n g l e - d o s e o r m u l t i - d o s e s t u d y, i n d i c a t i n g t h a t t h e o b s o r p t i o n q u a n t i t y o f t h e m w a s n e a r l y e q u a l . T h e v a l u e s o f Cm a x, Ka o f M S RT s h o w e d q u i t e l o w e r t h a n t h o s e o f M C T (P< 0 . 0 5 ) , w h i l e T m a x a n d M RT o f M S RT w e r e s i g n i f i c a n t l y l a r g e r t h a n t h o s e o f M C T i n s i n g l e - d o s e a d m i n i s t r a t i o n (P < 0 . 0 5 ) . T h e s e p h e n o m e n a a r e a t t r i b u t e d t o t h e s l o w a n d p r o l o n g e d a b s o r p t i o n o f m e t f o r m i n t o t h e i n t e s t i n e . U s u a l l y, M C T h a s a n o r a l b i o a v a i l a b i l i t y o f 4 0 t o 6 0 % , a n d g a s t r o i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n i s a p p a r e n t l y c o m p l e t e w i t h i n 6 h o u r s o f i n g e s t i o n . T h e r a p e u t i c l e v e l s o f m e t f o r m i n m a y b e 0 . 5 t o 1 . 0 m g·L- 1 i n t h e f a s t i n g s t a t e a n d 1 t o 2 m g· L- 1 a f t e r m e a l[ 9 ] , a n d m o n i t o r i n g h a s l i t t l e c l i n i c a l v a l u e e x c e p t w h e n l a c t i c a c i d o s i s i s s u s p e c t e d o r p r e s e n t . I n o u r s t u d y, t h e g r e a t p a r t a b s o r p t i o n o f m e t f o r m i n w a s a b o u t w i t h i n 1 0 h o u r s ( Ta b . 4 ) a n d t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f M S RT c o u l d m a i n t a i n e d h i g h e r t h a n 1 m g· L - 1 f o r 4 . 5 h s , b u t M C T o n l y 2 . 5 h s ( F i g 1 ) . T h e M RT o f M S RT w a s a b o u t t w o h o u r s l o n g e r t h a n t h a t o f M C T i n e i t h e r s i n g l e d o s e o r m u l t i p l e d o s e s t u d y ( Ta b . 1 ) . T h i s d a t a i n d i c a t e d t h a t u n l e s s t h e s u s t a i n e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n c o u l d s i g n i f i c a n t l y e x t e n d t h e a b s o r p t i o n p e r i o d , i t i s n o t l i k e l y t o i m p r o v e g l u c o s e - l o w e r i n g e f f i c a c y. T h e f a c t t h a t t h e l e v e l s o f Cs sa v a n d Cs s m i n o f MS RT (1 000 m g pe r 24 hs ) w a s n ea r t o t h os e o f M C T ( 5 0 0 m g p e r 1 2 h s ) i n d i c a t e d t h a t t h e s e t w o k i n d s o f t a b l e t s m a y g e t s i m i l a r T h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n r e l e a s e i n v i t r o a n d a b s o r p t i o n i n v i v o w a s d e t e r m i n e d, t h e
M S RT d e m o n s t r a t e d a f a s t e r r e l e a s e r a t e i n v i t r o , b u t a s l o w e r a b s o r p t i o n r a t e i n v i v o. A
s a t i s f a c t o r y r e l a t i o n s h i p c o u l d b e e s t a b l i s h e d b e t w e e n r e s u l t s i n v i t r o a n d i n v i v o , b u t n o s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e w a s o b s e r v e d ( p > 0 . 0 5 ) ( Ta b 4 ) . P e n t i k a i n e n r e p o r t e d t h a t t h e b i o a v a i l a b i l i t y o n t h e b a s i s o f u r i n a r y e x c r e t i o n o f m e t f o r m i n s h o w e d a s i g n i f i c a n t ( p < 0 . 0 5 ) p o s i t i v e c o r r e l a t i o n t o t h e d i s s o l u t i o n r a t e o f t h e p r o d u c t s i n v i t r o[ 1 0 ] . I n o u r s t u d y, t h e t i m e o f M S RT t o r e a c h e d p l a s m a m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 5 m g · L- 1 w a s a l i t t l e l a g t h a n t h a t o f M C T, a n d i t m a y n o t b e t h e r a p e u t i c a l l y s i g n i f i c a n t . I n c o n s i d e r a t i o n o f t h e p r o l o n g e d M RT a n d 4 . 5 h s f o r m a i n t a i n i n g h i g h e r p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ( 1 m g· L - 1 ) b y u s i n g M S RT ( o n l y 2 . 5 h s f o r M C T ) , o u r d a t a i n d i c a t e d t h a t t h e n e w l y d e v e l o p e d M S RT w a s a v a i l a b l e i n t h e d i a b e t i c p o p u l a t i o n . R E F E R E N C E S
1 . N a j i b N , I d k a i d e k N , B e s h t a w i M , B a d e r M , A d m o u r I , A l a m S M , Z a m a n Q , D h a m R . B i o e q u i v a l e n c e e v a l u a t i o n o f t w o b r a n d s o f m e t f o r m i n 5 0 0 m g t a b l e t s ( D i a l o n & 2 . F a n L u y a n , C h o u Y i c h a u n , T a n g Z h e n . P h a r m a c o k i n e t i c s a n d r e l a t i v e b i o a v a i l a b i l i t y o f m e t f o r m i n h y d r o c h l o r i d e c a p s u l e s . A c t a U n i v e r s i t a t i s M e d i c i n a l i s A n h u i 1 9 9 9 ; 3 4 （ 4 ） ： 2 6 8 - 7 0 . 4 . Z e n g Y L . S u g g e s t i o n o n r e p o r t o f n e w d r u g s’ b i o a v a i l a b i l i t y . C h i n J P h a r m a c o l 5 . W a g n e r J G , N e l s o n E . K i n e t i c a n a l y s i s o f b l o o d l e v e l s a n d u r i n a r y e x c r e t i o n i n t h e a b s o r p t i v e p h a s e a f t e r s i n g l e d o s e s o f d r u g . . J P h a r m S c i 1 9 6 4 ; 5 3 : 1 3 9 2 - 4 0 3 . 6 . Yu e n K H , P e h K K . S i m p l e h i g h - p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f m e t f o r m i n i n h u m a n p l a s m a . J C h r o m a t o g r B B i o m e d S c i 7 . V a s u d e v a n M , R a v i J , R a v i s a n k a r S , S u r e s h B . I o n - p a i r l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y t e c h n i q u e f o r t h e e s t i m a t i o n o f m e t f o r m i n i n i t s m u l t i c o m p o n e n t d o s a g e f o r m s . J P h a r m B i o m e d A n a l 2 0 0 1 ; 2 5 : 7 7 - 8 4 . 8 . Z a r g h i A , F o r o u t a n S M , S h a f a a t i A , K h o d d a m A . R a p i d d e t e r m i n a t i o n o f m e t f o r m i n i n h u m a n p l a s m a u s i n g i o n - p a i r H P L C . J P h a r m B i o m e d A n a l 2 0 0 3 ; 3 1 : 1 9 7 - 2 0 0 . 9 . Yu e n K H , P e h K K , Ta n B L . R e l a t i n g i n v i t r o / i n v i v o d a t a o f t w o c o n t r o l l e d - r e l e a s e m e t f o r m i n f o r m u l a t i o n s . D r u g D e v I n d P h a r m 1 9 9 9 ; 2 5 : 6 1 3 - 8 . 1 0 . P e n t i k a i n e n P J . B i o a v a i l a b i l i t y o f m e t f o r m i n . C o m p a r i s o n o f s o l u t i o n , r a p i d l y d i s s o l v i n g t a b l e t , a n d t h r e e s u s t a i n e d r e l e a s e p r o d u c t s . I n t J C l i n P h a r m a c o l T h e r To x i c o l 1 9 8 6 ; 2 4 : 2 1 3 - 2 0 . 二 甲 双 胍 缓 释 片 在 健 康 受 试 者 体 内 的 药 物 动 力 学 和 相 对 生 物 利 用

印 晓 星 ， 张 银 娣 ， 卓 海 通 ， 沈 建 平 ， 李 丽 敏 , 邱 俊
（ 南 京 医 科 大 学 临 床 药 理 研 究 所 ， 南 京 210 02 9 ， 中 国 ）
关 键 词 二 甲 双 胍 ； 缓 释 片 ； 药 物 动 力 学 ； 生 物 利 用 度 ； 高 效 液 相 色 谱
目 的 ： 研 究 二 甲 双 胍 缓 释 片 在 健 康 受 试 者 体 内 的 药 物 动 力 学 和 相 对 生 物 利 用 度 . 方 法 ：
20 名 男 性 志 愿 者 随 机 交 叉 口 服 1 000 mg 二 甲 双 胍 缓 释 片 ( 试 验 片 ) 或 普 通 片（ 参 比 片 ）； HPL C- 紫 外 法 测 定 人 血 浆 中 二 甲 双 胍 浓 度 ； 计 算 药 动 学 参 数 和 相 对 生 物 利 用 度 .结 果 ：
单 剂 量 口 服 10 00 mg 试 验 片 与 参 比 片 的 C mg · L -1 ； Tm a x 为 3.3 3 ± 0 .73 和 1. 69 ± 0.6 7 h ； MRT 为 6 . 57 ± 0. 8 0 an d 4. 2 6 ± 0 . 35 h ， 皆有 显 著 性 差 异 ；而 AU C 0 - ∞ 为 12. 5 5 ±2 . 95 和 13 . 18 ± 2. 94 m g· L- 1 · h- 1，无 显 著 性 差 异 . 稳 态时 试 验 片 和 参 比 片 的 谷 浓 度 之 间 皆 无 显 著 性 差 异 ； 体 内 吸 收 （ % ） 和 体 外 溶 出 度 （ % ） 随 时 间 而 增 加 ，但 体 外 溶 出 等 于 体 内 吸 收 ，两 种 制 剂 的 C s s 基 本 相 等 ；单 剂 量 和 多 剂 量 的 生 物 利 用 度 分 别 为 95.73 ± 12. 10 % 和 9 2.0 6 ± 8 .57 %. 结 论 ： 二 甲 双 胍 试 验 片 与
参 比 片 生 物 等 效 ， 二 甲 双 胍 试 验 片 不 仅 具 有 缓 释 特 性 ， 且 其 效 果 不 低 于 普 通 片 。 ration/mg
ration/mg
F i g 1 . P ro f i l e s o f a v e r a g e c o n c e n t r a t i o n s v e r s u s t i m e a f t e r o r a l a d m i n i s t r a t i o n i n
h e a l t h y v o l u n t e e r s . A : 1 0 0 0 m g M S RT a n d 1 0 0 0 m g M C T i n s i n g l e d o s e s t u d y ; B :
1 0 0 0 m g M S RT a n d 5 0 0 m g M C T i n t h e 5 t h d a y o f m u l t i p l e d o s e s t u d y. n = 2 0 . x ± s .
Ta b 1 . P h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s a f t e r s i n g l e a n d m u l t i p l e d o s e a d m i n i s t r a t i o n
o f M S RT ( 1 0 0 0 m g ) v s M C T ( 1 0 0 0 m g) i n h e a l t h y v o l u n t e e r s . n = 2 0 . x ± s .
* P <0. 0 5 v s MCT
p a r a m e t e r s i n g l e d o s e m u l t i p l e d o s e M S RT / 1 0 0 0 m g M C T / 1 0 0 0 m g M S RT / 1 0 0 0 m g M C T / 5 0 0 m g Ka / h- 1 0.7 4± 0 . 55 * 1. 63± 0 . 95 0 . 75 ± 0. 40 * 2. 3 7 ± 1 . 26 C m ax/ m g· L- 1 1. 6 29± 0. 43 7 * 2 . 09 2 ± 0 . 713 1. 5 65 ± 0. 370 1 . 32 5 ± 0 . 278 T m ax/ h 3. 3 3± 0 . 73 * 1.6 9±0 . 67 2 . 98 ± 0. 70 * 1 . 28 ± 0. 5 4 M RT / h 6 . 5 7± 0 . 8 0 * 4. 2 6 ± 0 . 3 5 6 . 6 5 ± 0 . 9 8 * 4 . 2 3 ± 0 . 3 7 C ss a v/ m g· L- 1 0. 4 68 ± 0. 05 7 0 . 512 ± 0. 081 C ss m in/ m g· L- 1 0. 0 78± 0.0 32 0 . 06 4 ± 0 . 020 F I 3 . 0 7± 0 . 69 2 . 52 ± 0 . 4 6 A U C 0 - t / m g· L- 1 · h- 1 1 2 . 2 1 ± 2 . 91 1 2 . 8 2 ± 2 . 8 8 1 2 . 2 1 ± 2 . 91 6 . 0 9 ± 1 . 0 0 A U C 0 - ∞ / m g· L- 1 · h- 1 1 2 . 5 5 ± 2 . 9 5 13 . 1 8 ± 2 . 9 4 11 . 2 8 ± 1 . 6 7 6 . 3 6 ± 1 . 0 3 F1 / % 9 5 . 6 1± 11 . 8 3 9 3 . 0 2± 9 . 2 1 F2 / % 9 5 . 7 3± 1 2 . 1 0 9 2 . 0 6± 8 . 5 7 Ta b 2 . ( 1 - 2 α ) C o n f i d e n c e l i m i t s o f l n A U C0 - t , l n A U C 0 - ∞ , l n C m a x , l n Cs s a v , l nC ss m i n, and
M RT o f M S RT a n d M C T c a l c u l a t e d b y t w o - o n e s i d e t e s t . α = 0 . 0 5 . ( T:M S RT, R : M C T )
C o n f i d e n c e L i m i t s C o n c l u s i o n l n A U C0 - t 0 . 0 6 6 8 , 0 . 1 0 6 2 0 . 9 0 9 , 0 . 9 9 4 b i o e q u i v a l e n c e l n A U C0 - ∞ 0 . 0 6 9 4 , 0 . 11 2 5 0 . 9 0 9 , 0 . 9 9 0 b i o e q u i v a l e n c e S i n g l e d o s e l n Cm a x 0 . 0 3 3 8 , 0 . 0 9 98 0 . 5 6 0 , 0. 7 1 6 n o b i o e q u i v a l e n c e M RT 0 . 2 0 5 9 , - 0 . 0 6 57 1 . 4 5 7 , 1. 6 2 6 n o b i o e q u i v a l e n c e l n A U C0 - t 0 . 0 6 8 8 , 0 . 1 3 7 8 0 . 8 9 4 , 0 . 9 6 4 b i o e q u i v a l e n c e l n A U C0 - ∞ 0 . 0 6 8 8 , 0 . 1 3 7 8 0 . 8 8 6 , 0 . 9 5 4 b i o e q u i v a l e n c e M u l t i p l e d o s e l n Cs s a v 0 . 07 33, 0 . 13 38 0. 9 03 , 0.9 73 b i oe q ui v al e nc e l n C s s m in 0. 17 44, 0. 05 81 0. 8 81 , 1. 4 80 b i oe qu i v al e n c e M RT 0 . 1 7 4 4 , 0 . 0 5 8 1 1 . 4 6 2 , 1 . 6 7 0 n o b i o e q u i v a l e n c e 3 . Av e r a g e
m i n i m u m c o n c e n t r a t i o n s o f s t e a d y s t a t e a f t e r m u l t i - d o s e
a d m i n i s t r a t i o n M S RT （ 1 0 0 0 m g p e r 2 4 h ） a n d M C T ( 5 0 0 m g p e r 1 2 h ) f o r 5
c o n s e c u t i v e d a y s i n h e a l t h y v o l u n t e e r s . n = 2 0 . x ± s .
Css a v/ m g· L- 1 T va l ue Ti m e / d 2 3 4 5 2 d - 3 d 3 d - 4 d 4 d - 5 d 5 d - 2 d Av e r a g e 0 . 0 5 5 0 . 0 7 7 0 . 0 6 0 0 . 0 5 4 1 . 0 3 9 2 . 3 3 5 0 . 3 5 7 0 . 1 9 8 S D 0 . 0 1 6 0 . 0 2 3 0 . 0 2 3 0 . 0 1 6 T 0 . 0 1 ( 2 0 ) 2 . 5 86 P > 0 . 0 1 Av e r a g e 0 . 2 1 5 0 . 1 8 6 0 . 1 9 7 0 . 1 8 8 1 . 5 11 0 . 4 4 0 0 . 3 6 9 0 . 2 2 7 S D 0 . 0 6 7 0 . 0 7 9 0 . 0 7 9 0 . 0 7 5 T 0 . 0 1 ( 2 0 ) 2 . 5 86 P > 0 . 0 1 Ta b 4 . C o r r e l a t i o n b e t w e e n f ( f r a c t i o n o f d r u g a b s o r b e d i n v i v o ) a n d a %（ p e r c e n t a g e
a m o u n t o f d r u g d i s s o l v e d i n v i t r o） o f M S RT.
S i n g l e d o s e a % ( n = 6 ) 2 9 . 9 5 8 . 3 80 . 7 a % = - 11 . 9 7 3 7 + 11 0 . 9 9 2 9 × f r = 0 . 9 5 2 4 4 P > 0 . 0 5 M u l t i p l e d o s e a % ( n = 6 ) 2 9 . 9 5 8 . 3 80 . 7 a % = - 4 6 . 1 9 3 1 + 2 1 6 . 5 0 4 8 × f r = 0 . 9 6 8 2 8 P > 0 . 0 5

Source: http://jp.xzmc.edu.cn/C174/res/7/res/201001241753%5B19499%5D.pdf