09 ahmetuygun

Non-Alkolik Ya¤l› Karaci¤erHastal›¤›nda (NAYKH)2008’de Tedavi Nas›lOlmal›d›r? GATA Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara Karaci¤er ya¤lanmas› ve onun daha ciddi for- kontrolsüz az say›da çal›flma vard›r. Tedavide kullan›- mu olan non-alkolik steatohepatitis (NASH) lan ajanlar›n, uzun dönemdeki etkileri, güvenilirlilik- ilerlemifl toplumlardaki en yayg›n karaci¤er leri ve KC histolojisi üzerindeki etkileri belli de¤ildir.
hastal›¤›d›r. Non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› (NAYKH), bu basit formdan, siroz, KC yetmezli¤i ve HCC’ya kadar ilerleyen bir tablodur.
1. Tedavinin ne kadar sürece¤i ve kullan›lan ilaçlar›n NAYKH’n›n etiyolojisi ve etyopatogenezi kesin ola- rak bilinmiyor. Fakat NAYKH’daki esas fizyopato- 2. Terminal karaci¤er yetmezli¤ini önleyici tedavi lojik mekanizmalarda 1. ad›mda; insülin rezistans›na ba¤l› olarak geliflen KC’de ya¤ birikmesi, 2. ad›mda ise reaktif oksijen radikalleri, inflamatuvar sitokinler ve adiponektinlerin oldu¤u kabul edilmektedir.
NAYKH’lar›n %98’inde insülin rezistans› vard›r. Bu flah›slar›n %80’den fazlas›nda metabolik sendrom kriterleri ile de karfl›lafl›lmaktad›r. Metabolik sen- dromlu tüm flah›slar›n potansiyel olarak NAYKH’na Henüz hiçbir tedavinin NAYK hastalar›n›n do¤al sahip olma riskleri vard›r. Obez flah›slar›n %80’inde seyrini de¤ifltirdi¤ine dair elimizde kontrollü yap›l- NAYKH varken, ancak %20’sinde NASH vard›r.
m›fl çal›flma yoktur. Bu nedenle risk faktörlerinin ön- NASH’li hastalar›n ise %80’i fazla kiloludur. Bunla- lenmesi ve çeflitli ilaçlarla yap›lan k›sa süreli tecrü- r›n %60’›nda hipertansiyon, %60’›nda dislipidemi vard›r. O halde tedavi, esas olarak bu risk faktörleri- nin düzeltilmesine yönelik olmal›d›r (1, 2, 30).
Ancak, bu konuda yap›lan tedavi ile ilgili çal›flmalar, k›sa süreli, pilot çal›flma düzeyinde olup, kontrollü ve a. ‹nsülin duyarl›l›¤›n› art›ran ilaçlar viii.Barsak kaynakl› endotoksin olflumunun azalt›lmas› (Polymixin B, Metronidazol) 1- R‹SK FAKTÖRLER‹N‹N TEDAV‹S‹ Karaci¤er (KC) hastal›kl› fazla kilolu hastalarda, ka- demeli kilo azalt›lmas› ve fiziksel aktivite ile ya¤ do- kusunda azalma olmakta, sonuçta KC enzimlerinde, hayat kalitesinde düzelme ve serum insülin direncin- de azalma görülmektedir (3). Vücut a¤›rl›¤›n›n %10’dan daha fazlas›n› kaybeden hastalarda KC en- zimlerindeki düzelme daha belirgin olmaktad›r. Vü- cut a¤›rl›¤›ndaki her %1’lik azalmaya karfl›l›k ALT’de %8.1’lik bir düflme oluflmaktad›r (4). Ayr›- ca risk faktörlerinden obezite, DM, HT ve metabolik sendromun düzelmesi ile de lobüler steatozda, nek- roinflamasyonun seviyesinde ve fibroziste majör dü- Hastalar›n, bazal kilolar›n›n %10’unun kaybedilmesi amaçlanmal› ve haftada en fazla 1.6 kg kaybedilme- lidir. Bu oranlar insülin duyarl›l›¤›nda ve kardiyovas- küler risk profilinde önemli düzelmeler sa¤lamakta- d›r. Kilo kayb› kademeli olmal›d›r. H›zl› kilo kayb› KC harabiyetini ve steatohepatitisi artt›rabilir. Ayr›ca haftada 2 kg’dan daha fazla kilo kaybedilmesi, safra tafl› oluflumuna yol açmaktad›r. H›zl› kilo verilmesi gereken morbid obez durumlarda ursodeoksikolik asit (UDCA) verilmesi ile safra tafllar›n›n oluflumu- nun önlendi¤i gösterilmifltir. Bu hastalar›n ayl›k KC fonksiyon testleri ile takibi önerilmektedir (6-8).
Özel tip diyetlerin üstünlü¤ü gösterilememifltir.
Standart diyabet ve kalp diyeti tavsiye edilmektedir.
Kilo kaybedici diyette, satüre ya¤lar insülin rezistan- s›n› kötülefltirir. Ayr›ca karbonhidrat k›s›tlamas› ya- p›lmal›d›r. Bu hastalarda, poliansatüre ya¤ asitleri ile tik lipaz inhibitörüdür. Diyetteki ya¤›n yaklafl›k ola- yüksek fiber destekli, meyve ve sebze, az tuz ve al- rak %30’nu engeller. NASH ve obezitesi olan 10 kol k›s›tlanmas›n› içeren diyet, insülin duyarl›l›¤›nda hastada 6 ay kullan›lm›fl, vücut kilosunda 10.6 kg, ve kardiyovasküler risk profilinde önemli düzelme- SGOT ve SGPT seviyesinde belirgin azalma gözlen- mifl, 3 hastada fibrozis, 6 hastada steatoz düzelmifltir NAYKH’da diyetin de¤erini gösteren kontrollü bir çal›flma yoktur. Fakat egzersizin de¤eri daha iyi an- Sibutramine, açl›¤› ve enerji harcanmas›n› art›ran, lafl›lm›flt›r. Egzersiz kas hücrelerinin oksidatif kapa- seratonin ve norepinefrin inhibitörüdür. Pilot bir ça- sitesini ve oksidasyon için ya¤ asitlerinin kullan›m›- l›flmada, NASH ve obezitesi olup, sibutramin alan 13 n› art›rmaktad›r. Bu, myositlerde toplanan trigliserit hasta ve orlistat alan 12 hasta karfl›laflt›r›lm›fl olup, (TG) ve ya¤ asitlerinin azalmas›na neden olmakta ve sibutraminde kilo kayb› %10,2, orlistat’da ise %8,2 sonuçta insülin duyarl›l›¤› düzelmektedir (9).
olmufltur. Ayr›ca her iki grupta, insülin rezistans›n- ‹nsülin duyarl›l›¤›n›n düzelmesinin derecesi, yap›lan da, KC enzimlerinde ve USG’deki steatozda belirgin egzersizin yo¤unlu¤u ile ilgilidir. Randomize kon- trollü çal›flmalarda kilo azalmas›n›n olumlu etkileri, Bu ilaçlarla ilgili analiz yap›ld›¤› zaman, bu ilaçlar- sürekli ve intermittant egzersizde ayn› görülmüfltür.
daki olumlu etkinin kilo kaybetmekle s›n›rl› oldu¤u, Normalde, haftada en az 4-5 kez ve her seferinde 30 bu ilaçlara hastalar›n uzun süre toleranslar›, fazla ki- losu olmayan NASH’l› hastalarda kullan›m› kayg› E¤er NAYKH olan flah›s obez de¤ilse, günlük egzer- siz, sa¤l›kl› bir diyet, KC’deki nekroinflamasyon ve enzim düzeyi ile insülin direncini azalt›r.
Online eriflilebilen dergilerde, 1965-2007 y›l›na ka- NASH’i olan morbit obez VK‹ 35kg/m2 üstünde, di- dar diyet ve egzersizle ilgili, 11 araflt›rma, 4 abstrakt yet ve egzersizle baflar› sa¤lanamam›fl, HT, DM, bulunmaktad›r. Bunlar›n sadece 3’ü kontrollü çal›fl- kalp yetmezli¤i ve uyku apnesi olan hastalarda, bari- mad›r. Bu araflt›rmalarda diyet ve egzersizin atrik cerrahinin çeflitli tipleri uygulanmaktad›r. Fib- NAYKH’daki etkilerini destekleyen ve reddeden ya- rozis dahil, KC enzim ve histolojisinde düzelmeler y›nlar çok k›sa süreli takip içermekte olup kilo kayb› ve diyetin tedavide kullan›labilece¤ini destekleyen çok az araflt›rma vard›r. En önemli eksiklik kilo kay- a- ‹nsülin Duyarl›l›¤›n› Art›ran ‹laçlar b›n›n KC ile ilgili siroz ve onun komplikasyonlar› gi- bi uzun dönem sonuçlar›n› gösteren bir yay›n›n Niçin insülin duyarl›l›¤›n› artt›ran ilaçlar› kullan›yo- olmamas›d›r. Diyet ve kilo kayb›n›n uzun dönem so- nuçlar›n› gösteren çal›flmalara ihtiyaç vard›r (10-14).
‹nsülin direnci, NASH’›n en önemli metabolik riski NAYKH için en iyi koruyucu tedavi, ideal kiloyu, ve patofizyolojik özelli¤idir. NASH’i olan hastalar›n normal kolesterol ve kan flekerini idame ettirmektir.
%80’den fazlas›nda metabolik sendromun kriterleri vard›r. Hemen hemen tüm hastalarda insülin direnci vard›r. Asl›nda NASH’i metabolik sendromun hepa- tik bir manifestasyonu olarak tan›mlayabiliriz.
Bu amaçla kullan›lan FDA taraf›ndan onayl› 2 ilaç orlistat ve sibutramine’dir. Bu ilaçlardan orlistat, Diabetik hastalarda, insülin direncinin seviyesi ile vücut kütle indeksi (VK‹) 27 kg /m2 üstü ve berabe- hepatik ya¤lanman›n derecesi aras›nda bir korelas- rinde, DM, HT, dislipidemi, koroner arter hastal›¤› yon vard›r. Bu bilgiler ›fl›¤›nda NASH’in tedavisin- olanlarda kullan›lmal›d›r. Orlistat, gastrik ve panrea- de bu ajanlar›n kullan›m›, insülin direncinin düzeltil- mesi üzerine odaklanm›flt›r. Sonuçta insülin duyarl›- 5. Laktik asidoz riskinde artma görülmemifltir.
l›¤›n› art›ran ilaçlar insan ve hayvan çal›flmalar›nda 6. Tiazolidinedionlar›n aksine kilo alma ya da hepa- toksik potansiyeli yoktur. Metformin’in NASH’de Tiyazolidinedionlar: Peroksizom aktive edici proli- kullan›m› ile ilgili olarak uzun dönem etkilerinin feratör reseptör-γ (PPAR-γ) olarak etki eden ve ya¤ bilinmesine ihtiyaç vard›r. Uzun dönem sonuçlar› dokusunda insülin duyarl›l›¤›n› artt›ran ilaçlard›r.
ç›kmadan klinik pratikte NAYKH’da rutin kulla- Ayr›ca leptin ve TNF-α’n›n sal›n›m›n› inhibe eder- ler. Bu grupta Tioglitazone KC hasar› nedeniyle pi- yasadan toplat›lm›flt›r. Pioglitazone ve Rosiglitazone I- Ursodeoksikolik asit (UDCA): UDCA birçok po- tansiyel etkisi olan bir safra asitidir. Hücre membran› 1. ALT düzeylerini ve insülin direncini düzeltir.
stabilizasyonu sayesinde direkt sitoprotektif etki, im- münomodülatör ve antiapopitotik etkileri vard›r.
2. Steatozu düzeltir fakat KC histolojisindeki anahtar NASH tedavisinde en çok kullan›lan ilaç UDCA’tir.
Bu konudaki yap›lan çal›flmalarda (12-15 mg/kg/gün/ 3. Doz ve süre belli de¤ildir. ‹ki araflt›rmadan elde 6-12 ay) genelde ayn› sonuç elde edilmifltir. Transa- edilen sonuca göre sürekli verilmesi önerilmekte- minaz düzeyinde ve hepatik steatozda anlaml› iyilefl- meler gözlenmifl olup histopatoloji üzerine farkl› et- 4. Hepatotoksite potansiyeli belli de¤ildir. Üç klinik kiler bulunmufltur. Klini¤imizce de yap›lm›fl araflt›r- araflt›rman›n ikisinde hepatotoksisite nedeniyle mada %80 hastada enzimlerde normalleflme, histolo- araflt›rma b›rak›lm›flt›r.
jide düzelmeler gözlenmifltir (32). Di¤er yandan UD- CA’in etkisizli¤ini gösteren 2 hayvan 2’de insan ça- 5. Ya¤larda önemli bir artmaya neden olmaktad›r.
l›flmas› yay›nlanm›flt›r (33-36). Son dönemde rando- Metformin: Metformin tip-2 DM ve obez olan hasta- mize, plasebo kontrollü bir araflt›rmada 166 hastada lar›n tedavisinde seçme ilaçt›r. Metformin, kaslar ta- 2 y›l 15mg/kg /gün UDCA kullan›lm›fl ve diyetle kar- raf›ndan periferik glukoz uptakeini artt›rarak ve he- fl›laflt›r›lm›flt›r. Maalesef gerek enzimlerdeki gerekse patik glukoz üretimini azaltarak insülin direncini dü- steatozdaki düzelme, plasebo grubundan farkl› bu- zeltir. Ayr›ca lipit ve glukoz metabolizmas›nda hüc- resel düzenleyici rolü olan protein kinaz› aktive eder, II- Demirin Azalt›lmas›: Demir NASH’de oksidatif ya¤ asidi oksidasyonunu art›r›r, lipojenik enzim sal›- stres ve hepatik fibrozis üzerinde rol oynayabilir. Bu n›m›n› azalt›r. Ana mekanizmalar›ndan birisi de he- hastalarda ferritin fazla ve hafif demir yüklenmesi patik TNF-α’n›n sal›n›m›n› azaltmakt›r. Sonuçta; vard›r. Bu nedenle flebotomi ile demirin azalt›lmas› transaminaz de¤erlerinde normale dönüfl, insülin di- ile enzimlerde düflme, histolojide düzelme bulun- rencinde iyileflme ve karaci¤er hacminde %20’ye va- Di¤er taurine, lecithin, silymarin, β- karoten, meta- Araflt›rmalardan edinilen bilgilere göre NASH’in te- doxine’in NASH’de kullan›m› düflünülmüfl fakat, sa- dece taurin kullan›lm›fl ve KC enzimlerinde düzelme 1. Büyük ço¤unlu¤unda insülin direncinde ve KC enzimlerinde düzelme görülmektedir.
2. KC histolojisindeki yararl› etkileri s›n›rl›d›r.
I- Vitamin-E (α-tokoferol): Vitamin-E lipit peroksi-dasyonunda ve membran stabilizasyonunda özel 3. KC enzimlerindeki düzelme diyette de görülür.
öneme sahip, serbest radikal reaksiyonlar›nda, zincir 4. Tedavinin süresi ve dozu bilinmemektedir.
k›r›c› bir antioksidand›r. Ayr›ca Vit-E lipit peroksi- dasyonundan ansatüre ya¤ asitlerini koruyarak biyo- lglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (HMG- lojik membranlar› stabilize etmektedir. Yap›lan ça- CoA redüktaz inhibörü)’den atorvastatin ve pravas- l›flmalarda vitamin-E’nin fibrozisi düzeltti¤i, lipit tatin ile yap›lan s›n›rl› pilot çal›flmada KC enzim dü- peroksidasyonunu azaltt›¤› ve oksidatif stresi düzel- zeylerinde anlaml› düflme görülmüfltür. Genel klinik ti¤i görülmüfltür. Oksidatif stres ve prooksidan – an- pratikte bu ajanlar NAYKH’n›n tedavisinde kullan›l- tioksidan dengesindeki de¤ifliklik steatozdan steato- mamal›d›r. Lipit düflürücü ilaçlarla ilgili olarak en hepatitise geçiflte 2. hit kabul edildi¤i için Vit-E ve önemli kayg› KC toksisitesidir (8, 38, 57-61). di¤er antioksidanlar tedavide kullan›lm›fllard›r.
Bu ilaçlar NASH’i olan baz› alt gruplarda yani hiper- Bu ilaç ile ilgili oldukça fazla çal›flma yap›lm›fl olup lipideminin efllik etti¤i ve kardiyovasküler risk fak- sonuçlar bazen tavsiye edilecek düzeyde iken bazen törü bulunan hastalarda kullan›labilir.
hayal k›r›kl›¤› yaratacak düzeyde olmufltur. Bu ilaç k›- Probucol: Kuvvetli antioksidan özelli¤i nedeniyle li- sa sürede güvenli, ucuz ve iyi tolere edilmesine ra¤- pit düflürücü bir ilaçt›r. Randomize, çift kör plesabo men, NASH’in tedavisinde kullan›lmas› için inand›r›- kontrollü bir çal›flmada NASH’de KC enzimlerini c› düzeyde kan›t yoktur. Bütün ümit verici sonuçlara anlaml› derecede düflürmüfltür (62).
ra¤men günlük 400 Ü’den daha fazla verildi¤i zaman mortaliteyi art›rd›¤› görülmüfltür (6, 13-22, 28, 47-52).
Omega-3 Ya¤ Asitleri: NASH’i olan ve TG’leri yük-sek hastalarda serum ALT seviyesinde anlaml› düfl- II-N-Asetilsistein: N-asetilsistein KC’de glutatyon düzeylerini art›r›r, KC’i oksidatif stresten korur. Bi- yopsi kontrollü bir çal›flmada (1000mg/gün 3 ay sü- reyle verilmifl) enzimlerde ve histolojide düzelme NASH’in s›kl›¤› artmas›na ra¤men, NASH ve KC histolojisini düzeltecek farmokolojik ilaç halen bulu- III-Betaine: Betaine, adenosylmethionine (SAMe) se- namam›flt›r. Bu nedenle klinisyenler bir çok yeni viyesini art›ran kolinin do¤al olarak meydana gelen bir hayvan ve insan deneylerine yönelmifllerdir. Ne ya- metabolitidir. SAMe’nin alkolik KC hastal›¤›nda ya¤- z›kki bu araflt›rmalar deneysel düzeyde kalm›flt›r. lanmay› azatl›¤› gösterilmifltir. Betain ile yap›lan ran- Losartan: ACE inhibitörü veya anjiotensin reseptör domize, plesabo kontrollü, biyopsi ile yap›lan 2 çal›fl- antagonisti (ARA) ile renin anjiotensin sisteminin mada, KC enzim düzeylerini düflürdü¤ü ve steatoz, süpresyonu ile HT, KKY ve Tip 2 DM’si olan hasta- nekroiflamatuvar aktivite ve fibrozisde önemli düzel- lar›n metabolik de¤erlerinde düzelmeler gözlenmifl- meler yapt›¤› gözlenmifltir. Ancak NASH’in tedavi- tir. Ayr›ca ARA olan telmisartan ve irbesartan’›n sinde betain’in kullan›m› ile olumlu sonuçlar al›nmak- kullan›m› ile PPAR-γ’›n aktive oldu¤u ve insülin re- la beraber, yeterli bilgi birikimi yoktur (54-56).
zistans›n›n azald›¤› tespit edilmifltir. Bu bilgiler ›fl›- ¤›nda losartan, HT ve NASH’i olan hastalarda kulla- n›lm›fl ve serum TGF-β seviyesinde anlaml› derece- Clofibrate, Gemfibrozil, Atorvastatin, Pravastatin: de azalma, KC enzimlerde düflme ve 4 hastan›n his- Lipit metabolizmas›ndaki bozukluklar metabolik tolojik parametrelerinde ve fibrozis skorunda önem- sendrom kriterlerinden ikisine sahiptir (TG yüksekli- li düzelmeler görülmüfltür (3, 64-68).
¤i, HDL düflüklü¤ü). NASH’i olan hastalarda bunla- r›n s›kl›¤› oldukça yüksektir. Hiperlipidemi çeflitli Probiyotikler, Laktüloz ve Antibiyotikler (Metronida- mekanizmalarla NAYKH’n›n geliflmesini ilerletebi- zol, Polymixin B): Son y›llarda, çeflitli laboratuvar ça- lir. Ancak hiperlipideminin iyilefltirilmesi, hepatik l›flmalar›nda, intestinal bakterilerin afl›r› artmas›, he- patolojide etkisinin olup olmad›¤› tespit edilmemifl- patik inflamatuvar sitokin üretimini stümüle ederek tir. Kontrollü ve çeflitli ufak denemelerde gerek KC ve oksidatif stresi artt›rarak ayr›ca endojen etonol üre- enzimlerinde gerekse KC histolojisinde faydal› bu- timinin ve bakteriyel lipopolisakkaritlerin sal›n›m›n›n lunmam›flt›r. Ancak son y›llarda 3-hydroxy-3 methy- artt›r›lmas› yoluyla NASH’in patogenezinde rol ald›- ¤› ileri sürülmüfltür. Bu bilgiler ›fl›¤›nda, NASH’in te- kullan›lm›fl, kontrol grubuna göre hem enzimlerde, davisinde probiyotikler, antibiyotikler ve laktüloz’un hem de histolojide belirgin düzelme gözlenmifltir.
intestinal floray› de¤ifltirerek, NAYKH’da KC enzim- Ancak bu tedaviyi NASH’in tedavisinde kullanmak lerini ve hepatik inflamasyonu düzeltti¤i gözlenmifl- Karnitin: Karnitin ile ilgili yap›lan çal›flmalarda en- Anti- sitokin tedavi (pentoksifilin): Bu amaçla yap›lan zimleri ve k›smen histolojiyi düzelti¤i gösterilmifl ise çeflitli kontrolsüz pilot çal›flmalarda, enzimleri düzeltti- de tam tersi sonuçlar da yay›nlanm›flt›r (75, 76).
¤i ve insülin rezistans›n› azatl›¤› gözlenmifl fakat mide Karaci¤er Transplantasyonu: NASH siroza yol aça- bulant›s› nedeniyle hastalar›n %40’›nda tedavi kesil- bildi¤i için bu evrede KC transplantasyonu düflünül- müfl, fakat yap›lan çal›flmalarda NASH’e neden olan Nateglinide: Tip-2 DM’in tedavisinde kullan›lan bir metabolik durum düzelmedi¤i için transplant sonra- insülin sekretörüdür. NASH’i olan DM’li hastalarda s›nda tekrar NASH geliflti¤i ortaya konmufltur (77).
Dielch AM. Fatty liver, hypertension, and the metabolic syndro- Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One-year intense nutritio- nal counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol Sanyal AJ, Campbell- Sargent C,Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: associaton of insülin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: 1183-92.
Harrison SA, Fincke C, Helinski D, et al. A pilot study of orlistat treatment in obese, nonalcoholic steatohepatitis patients. Aliment Kaday›fc› A, Merriman RB, Bass NM. Medical treatment of non- alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2007; 11:119-40.
Sabuncu T, Nazligul Y, Karaoglanoglu M, et al. The effects of si- Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnor- butramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin re- malities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99: 1408- sistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alco- holic steatohepatitis. Rom J Gastroenterol 2003;12: 189–92.
Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, Non alcoholic fatty liver di- Li Z, Maglione M, Tu W, et al. Meta-analysis: pharmacologic tre- sease: improvement in liver histological analysis with weight loss.
atment of obesity. Ann Intern Med 2005; 142: 532–46.
Eldon A S; Bariatric surgery: A promising solution for nonalcoho- Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB. Modest weight loss and physi- lic steatohepatitis in the very obese. J Clin Gastroenterol 2006; 40: cal activity in overweight patients with chronic liver disease result in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting in- Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, et al. A pilot study of sulin and quality of life. Gut 2004; 53: 413-9.
a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis.
Worobetz LJ, Inglis FG, Shaffer EA. The effect of ursodeoxycho- Am J Gastroenterol 2001; 96: 519–25.
lic acid therapy on gallstone formation in the morbidly obese du- Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved ring rapid weight loss. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1705-9.
nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008–17.
Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human skeletal musc- Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, et al. Apilot study of piogli- le in insülin resistance: Diabetes 2000; 49: 677-82.
tazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology Ueno T, Sugawara H, Sujaku K et al. Therapeutic effects of res- tricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepa- Shadid S, Jensen MD. Effect of pioglitazone on biochemical indi- ces of non-alcoholic fatty liver disease in upper body obesity. Clin Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 384–7.
dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991; 12: Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalco- Zhu HJ, Shi YF, Hu MM, et al. The effects of weight reduction in holic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107-15.
reversing fatty liver changes in overweight and obese patients.
Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in non-alco- Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2003; 42: 98–102 [in Chinese].
holic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: 893–4.
Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, et al. Cytokines and NASH: a pi- Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, et al. Metformin in the treatment lot study of the efects of lifestyle modification and vitamin E. He- of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Duseja A, Murlidharan R, Bhansali A, et al. Assessment of insulin Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic resistance and effect of metformin in nonalcoholic steatohepatitis- acid for treatment of non alcoholic steatohepatitis: results of a ran- da preliminary report. Indian J Gastroenterol 2004; 23: 12–5.
domized trial. Hepatology 2004; 39: 770–8.
Nair S, Diehl AM,Wiseman M, et al. Metformin in the treatment Nitecki J, Jackson FW, Allen ML, et al. Effect of phlebotomy on of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment non-alcoholic steatohepatitis Gastroenterology 2000; 118: 1474.
Obinata K, Maruyama T, Hayashi M, et al. Effect of taurine on the Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al. A randomized control- fatty liver of children with simple obesity. Adv Exp Med Biol led trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in no- nalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000; 136: 734–8.
Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, et al. A phase 2 clini- Vajro P, Mandato C, Franzese A, et al. Vitamin E treatment in pe- cal trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric diatric obesity-related liver disease: a randomized study. J Pediatr non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: Gastroenterol Nutr 2004; 38: 48–55.
Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, et al. Plasma transforming Mishra P, Younossi ZM; Current treatment strategies for non-al- growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in pati- coholic fatty liver disease. Curr Drug Discov Technol, 2007; 4: ents with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Comar KM, Sterling RK. Drug therapy for non-alcoholic fatty li- Kawanaka M, Mahmood S, Niiyama G, et al. Control of oxidative ver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006; 23; 207-15.
stress and reduction in biochemical markers by vitamin E treat- Bagc› S, Uygun A, Kaday›fc› A, et al. Ursodeoxycholic acid in the ment in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study.
treatment of non-alcoholic steatohepatitis J Hepatol 2003; 38:195-9.
Fan JG, Zhong L, Tia LY, et al. Effects of ursodeoxycholic acid Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vita- and/or low-calorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and min C treatment improves brosis in patients with nonalcoholic ste- hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2005; 11: 2346–50.
atohepatitis. Am J Gastroent 2003; 98: 2485–90.
Okan A, Astarcioglu H, Tankurt E, et al. Effect of ursodeoxycho- Ersöz G, Günflar F, Karasu Z, et al. Management of fatty liver di- lic acid on hepatic steatosis in rats. Dig Dis Sci 2002; 47: 2389–97.
sease with vitamin E and C compared to ursodeoxycholic acid tre- Mendez-Sanchez N, Gonzalez V, Chavez-Tapia N, et al. Weight atment. Turk J Gastroenterol 2005; 16: 124–8.
reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic Gülbahar O, Karasu Z, Ersöz G, Akarca US. Treatment of nonal- fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann coholic steatohepatitis with N-acetylcysteine. Gastroenterology Vajro P, Franzese A, Valerio G, et al. Lack of efficacy of ursode- Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J, et al. S adenosylmethi- oxycholic acid for the treatment of liver abnormalities in obese onine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-control- children. J Pediatr 2000; 136: 739–43.
led, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30: Oliva L, Beague F, Choquant D, et al. Ursodeoxycholate allevia- tes alcoholic fatty liver damage in rats. Alcohol Clin Exp Res.
Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine, a promi- sing new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: re- Laurin J, Lindor KD, Crippen JS, et al. Ursodeoxycholic acid or sults of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2711–7.
clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464–67.
Miglio F, Rovati LC, Santoro A, et al. Efficacy and safety of oral betaine glucuronate in non-alcoholic steatohepatitis. A double- Guma G, Viola L, Thome M, et al. Ursodeoxycholic acid in the blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled prospective treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a prospective clinical study. Arzneimittelforschung 2000; 50:722–7.
clinical controlled trial [Abstract]. Hepatology 1997; 26: 387.
Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z, et al. Serum leptin levels in Ceriani R, Brunati S, Morini L, et al. Effect of ursodeoxycholic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis [Abs- Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfib- Mendez-Sanchez N, Gonzalez V, Pichardo-Bahena R, et al. We- rozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis.
ight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalco- holic fatty liver disease: a double-blind, randomized, placebo-con- trolled trial [Abstract]. Hepatology 2000; 32: 412A.
K›y›c› M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and ator- vastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Santos VN, Lanzoni VP, Szenfel J, et al. A randomized double- blind study of the short-time treatment of obese patients with no- nalcoholic fatty liver disease with ursodeoxycholic acid. Braz J Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclero- Bauditz J, Schmidt J, Dippe P, et al. Non-alcohol induced steato- hepatitis in non-obese patients: treatment with ursodeoxycholic Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with acid. Am J Gastroenterol 2004; 99: 959–60.
fatty liver. Hepatology 2005; 41: 690–5.
Merat S, Malekzadeh R, Sohrabi MR, et al. Probucol in the treat- Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, et al. The role of ment of non-alcoholic steatohepatitis: a double-blind randomized small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, en- controlled study. J Hepatol 2003; 38: 414–8.
dotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis Hatzitolios A, Savopoulos C, Lazaraki G, et al. Efficacy of ome- of non alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 48: 206–11.
ga-3 fatty acids, atorvastatin and orlistat in non-alcoholic fatty li- Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, et al. Beneficial effects of a ver disease with dyslipidemia. Indian J Gastroenterol 2004; 23: probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic li- ver diseases. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 540–3.
Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 Fan JG, Xu ZJ, Wang GL. Effect of lactulose on establishment of diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical a rat non alcoholic steatohepatitis model. World J Gastroenterol trials. Diabetes Metab 2004; 30: 487–96.
Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of tel- Adams LA, Zein CO, Angulo P, et al. A pilot trial of pentoxifylli- misartan and losartan in hypertensive patients with metabolic ne in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 6–14.
Sloniger JA, Saengsirisuwan V, Diehl CJ, et al. Selective angi- Morita Y, Ueno T, Sasaki N, et al. Nateglinide is useful for nonal- otensin II receptor antagonism enhances whole-body insulin sen- coholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes. He- sitivity and muscle glucose transport in hypertensive TG patogastroenterology 2005; 52: 1338–43.
(mREN2) 27 rats. Metabolism 2005; 54: 1659–68.
Bowyer BA, Miles JM, Haymond MW. L-carnitine therapy in home Pershadsingh HA. Treating the metabolic syndrome using angi- parenteral nutrition patients with abnormal liver tests and low plas- otensin receptor antagonists that selectively modulate peroxisome ma carnitine concentrations. Gastroenterology 1988; 94: 434-38.
proliferator-activated receptor-gamma. Int Biochem Cell Biol Uygun A, Kaday›fc› A, Bagc› S. Erdil. A. et al. L-carnitine theraph in non-alcoholic steatohepatitis. Turk J Gastroenterology 2000; Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic Kim WR, Poteruca JJ, Porayko MK Recurrence of nonacoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 40: 1222–5.
steatohepatitis following liver transplantation. Transplantation Solga SF, Diehl AM. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-li- ver interactions and possible role for probiotics. J Hepatol 2003;

Source: http://guncel.tgv.org.tr/journal/24/pdf/268.pdf