Interstitiële cystitis

Interstitiële Cystitis Etiologie, diagnose en behandeling Disciplinegroep Farmacoepidemiologie en -therapie Faculteit Farmacie Interstitiële Cystitis Etiologie, diagnose en behandeling September 1998 E.P.M. Teurlings e-mail correspondentie: E.P.M.Teurlings@students.pharm.uu.nl Universiteit Utrecht Faculteit Farmacie Disciplinegroep Farmacoepidemiologie en -therapie Sorbonnelaan 16 3584 CA Utrecht Begeleiding: Dr. A.C.G. Egberts, Ziekenhuisapotheker, TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg en Disciplinegroep Farmacoepidemiologie en -therapie, Universiteit Utrecht Met speciale dank aan: Drs. K. van Dalen, Uroloog, Diakonessenhuis, Utrecht
Inhoudsopgave
1. VOORWOORD.6
2. SAMENVATTING.8
3. INTERSTITIËLE CYSTITIS.10
3.5.1. Geneesmiddel geï nduceerde IC .16 4. DIAGNOSE .18
5. BEHANDELING .22
5.1.1. Intravesicale spoelingen .23 6. CONCLUSIE .28
7. REFERENTIES .29
1. Voorwoord
“.Soms wou ik dat ik dood was, want de ellende en pijn zijn onverdraagzaam. Als ik kanker had zou ik vroeger of later beter worden of dood gaan, maar met interstitiële cystitis lijd ik dag na dag zonder hoop beter te worden . Vaak heb ik er aan gedacht om mezelf om te brengen om zo van de pijn en het mentale lijden af te zijn die door deze ziekte “Ik ben verpleegster en heb interstitiële cystitis. Ik heb meer dan 15 artsen versleten en ben meer dan twee-en-een-half jaar bezig geweest om alleen al een diagnose te krijgen.” “. 6 jaar is een lange tijd om aan deze vreselijke ziekte te lijden. Ik ben bijna aan het eind van mijn latijn. Gedachten van zelfmoord komen erg vaak naar boven . interstitiële cystitis heeft praktisch alle goede dingen uit mijn leven weggenomen. . Deze ziekte heeft allerlei problemen veroorzaakt tussen mij en mijn vrouw. Ik voel me erg nutteloos.” Bovenstaande ervaringen zijn geciteerd uit enkele van de vele brieven die patiënten met interstitiële cystitis per jaar naar de Amerikaanse patiëntenvereniging voor interstitiële cystitis patiënten (Interstitial Cystitis Association) sturen.1 Deze zeldzame en weinig bekende blaasaandoening kan een ware lijdenstocht voor de patiënten zijn. De exacte etiologie van interstitiële cystitis is nog onbekend en de diagnose van deze ziekte is moeilijk te stellen. In dit literatuuronderzoek zal hier dan ook op ingegaan worden door allereerst een inleiding op interstitiële cystitis, waarin onder andere de epidemiologie en de symptomen worden besproken. Vervolgens komen de etiologie, diagnose en behandeling 2. Samenvatting
“. 6 jaar is een lange tijd om aan deze vreselijke ziekte te lijden. Ik ben bijna aan het eind van mijn latijn. Gedachten van zelfmoord komen erg vaak naar boven . interstitiële cystitis heeft praktisch alle goede dingen uit mijn leven weggenomen.” Hierboven staat een citaat van een patiënt met Interstitiële Cystitis (IC). Deze zeldzame en weinig bekende blaasaandoening kan een ware lijdenstocht voor de patiënten zijn. IC is een zeldzame, chronische, inflammatoire aandoening van de bindweefsellaag van de blaas. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een hoge mictiefrequentie, nycturie, suprapubische druk en een stekende, branderige pijn in de onderbuik. In dit literatuuronderzoek zal ingegaan worden op de etiologie, De oorzaak van IC is op dit moment nog steeds niet bekend. In de loop der tijd zijn er tal van theorieën beschreven die slechts enkele van de vele symptomen konden verklaren. Hiertoe behoren onder andere de volgende toegelichte theorieën: infectie, auto-immuun ziekte, vasculaire of lymfatische obstructie, reflex sympathic dystrophy en een defecte glycosaminoglycaan laag. Op dit moment is er nog steeds geen enkele theorie die alle symptomen kan verklaren. Hierdoor wordt ook de diagnosestelling bemoeilijkt. Daarbij komt nog dat de ziekte, mede door zijn zeldzaamheid, onbekend bij huisartsen en urologen is. Verder is het symptomen patroon complex en verwant met de symptomen van andere aandoeningen. De periode tussen de eerste openbaring van de symptomen en de uiteindelijke diagnose van IC bestrijkt vaak meerdere jaren. Regelmatig krijgen de patiënten te horen dat het probleem “tussen de oren” zit. De oorzaak van IC is nog onbekend. Een effectieve behandelingsmethode is niet voorhanden. Op tal van manieren wordt dan ook getracht om de symptomen te verlichten. Verschillende methoden zijn in het verleden effectief geweest, helaas is gebleken dat een effectieve behandelingsmethode bij patiënt A niet even effectief bij patiënt B hoeft te zijn. De huidige methoden bestaan uit medicamenteuze en niet medicamenteuze therapieën. De medicamenteuze therapie bestaat uit intravesicale blaasspoelingen en uit systemische therapie waarbij pijnstillers, antidepressiva en calciumantagonisten gebruikt worden. De niet medicamenteuze therapie bestaat uit zenuwstimulatie of een chirurgische ingreep waarbij de blaas geheel of gedeeltelijk verwijderd wordt. Echter ook bij cystectomie hoeven de symptomen niet geheel te In de Verenigde Staten wordt de laatste jaren steeds meer aandacht geschonken aan IC. Hierdoor neemt de bekendheid van de ziekte toe en wordt de diagnose eerder gesteld dan op dit moment in Nederland het geval is. Tevens vindt daar ook veel onderzoek plaats naar IC en is op internet veel informatie te vinden: • Interstitiële Cystitis Nederland: http://huizen.dds.nl/~icnl • Interstitial Cystitis Network: http://www.sonic.net/jill/icnet • Interstitial Cystitis Association: http://www.ichelp.com • National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (of the http://www.niddk.nih.gov/health/urolog/pubs/cystitis/cystitis.htm 3. Interstitiële cystitis
3.1. Inleiding
Interstitiële Cystitis (IC) is een zeldzame, chronische, inflammatoire aandoening van de bindweefsellaag van de blaas. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een hoge mictiefrequentie, nycturie, suprapubische druk en een stekende, branderige pijn in de onderbuik.2,3 De ziekte wordt ook wel het blaaspijnsyndroom genoemd, vanwege de pijn die de patiënten in hun onderbuik hebben. Deze pijn wordt veroorzaakt door een chronische ontsteking in het bindweefsel van de blaas, gelegen onder het slijmvlies van de urineblaaswand. Verlichting van de pijn treedt bij de meeste patiënten op na urineren; sommige doen dit tot 60 keer per etmaal. De drang om continu te willen urineren zorgt ervoor dat IC een grote invloed heeft op het dag- en nachtleven van de patiënt. Onderzoek in de Verenigde Staten uit 1987 toonde aan dat vijftig procent van alle IC patiënten niet in staat is om fulltime te werken.4 Daarnaast verdienen ze gemiddeld $500 per maand minder dan personen zonder de ziekte, terwijl ze dezelfde opleiding genoten hebben. Verder toonde dit onderzoek aan dat de kwaliteit van leven van deze patiënten slechter scoorde dan van patiënten die aan renale dialyse zijn toegewezen. De onbekendheid van de ziekte wordt bevestigd doordat patiënten gemiddeld 4,5 jaar moesten wachten voordat uiteindelijk de diagnose IC kon worden gesteld. In deze periode hadden de patiënten aan gemiddeld vijf artsen hun symptomen voorgelegd. 3.2. Epidemiologie
In Nederland wordt de prevalentie van IC geschat op 8 tot 16 per honderdduizend volwassenen.5 Dit bleek uit een enquête die onder urologen gehouden is. Hierbij zijn echter geen patiënten meegerekend die niet meer gecontroleerd worden en/of die niet bij urologen onder behandeling staan. Daarnaast is deze ziekte in Nederland nog steeds erg onbekend, zelfs onder urologen. Daardoor worden op dit moment alleen de ernstige ziektegevallen en vergevorderde stadia van de ziekte herkend. Het is dan ook waarschijnlijk dat de prevalentie hoger is. Uit de genoemde prevalentie kan berekend worden dat er in Nederland minstens 1200 tot 2500 mensen deze ziekte hebben. Daarmee zijn er in Nederland ongeveer evenveel mensen met IC als met meer bekende, zeldzame ziekten zoals cystische fibrose en hemofilie.6 Ongeveer 90% van de patiënten zijn vrouwen.7 De ziekte komt voor bij alle leeftijdsgroepen, echter het merendeel van alle patiënten heeft een leeftijd van 20 tot 60 jaar.8 De ziekte komt ook in mindere mate voor bij mannen en kinderen.9,10 De eerste symptomen van de ziekte openbaren zich meestal bij vrouwen van middelbare leeftijd. De ziekte komt vaker voor bij Joden4 en is zeldzaam bij Afrikanen.11 Verder is gebleken dat mensen met het allel HLA-DR6 een vijf keer zo hoog risico hebben op IC.12 Er is echter geen duidelijke erfelijke relatie gevonden. Patiënten met IC hebben de ziekte voor de rest van hun leven, tenzij ze tot het uiterste chirurgische redmiddel overgaan: een stoma dat na cystectomie de functie van de blaas vervangt. Dit is echter wel een erg drastische manier van ingrijpen bij een aandoening van niet maligne aard en waarbij juist chirurgie tot meerdere complicaties kan leiden. 3.3. Typen
Er worden twee typen IC onderscheiden, de vorm waarbij geen ulcera gevormd zijn, de niet ulceratieve IC, en de vorm waarbij deze wel gevormd zijn, de ulceratieve IC.13 Type 1: niet ulceratieve IC
Niet ulceratieve vorm komt het meest voor bij vrouwen van jonge tot middelbare leeftijd. Ze hebben een normale, bijna normale of vergrote blaascapaciteit, indien deze gemeten wordt onder lokale anesthesie. Petechiën (ook wel puntbloedinkjes of glomerulaties) zijn te Type 2: ulceratieve IC of klassieke IC
Ulceratieve IC komt het meest frequent voor bij vrouwen van middelbare tot oudere leeftijd. De blaascapaciteit, gemeten onder lokale anesthesie, is kleiner. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door fibrose van de blaas, waardoor deze stugger en kleiner wordt. Tijdens een cystoscopie kunnen scheurtjes, littekens en Hunner’s ulcera (stervormige, pijnlijke zweertjes) in de blaaswand gezien worden die bij een maximale Bovenstaande indeling heeft echter therapeutisch geen consequenties. De puntbloedinkjes zijn waarneembaar tijdens hydrodistensie (Zie hoofdstuk 4. Diagnose). Hunner’s ulcera zijn slechts bij een klein percentage (20%) van de patiënten waar te nemen14 en meestal pas in een laat stadium van de ziekte. Figuur 1 Karakteristieke puntbloedinkjes van de blaas bij een IC patiënt gezien tijdens een
cystoscopie (links en midden)15 en een Hunner’s ulcer (rechts)16. De puntbloedinkjes (midden) zijn ontstaan na blaas hydrodistensie bij 80cm-100cm kwik druk gedurende 2 minuten. 3.4. Symptomen
De symptomen van IC verschillen van persoon tot persoon. Er is echter een aantal gemeenschappelijke symptomen die betrekking hebben op het urinewegstelsel (zie Tabel Tabel 1 Symptomen van IC5,17
• hoge mictiedrang en -frequentie, zowel gedurende de dag als nacht; • een gevoel van druk en pijn rondom de blaas, onderbuik en perineum; • verlichting van de pijn bij blaaslediging; • verergering van de symptomen tijdens de menstruatie bij de meeste vrouwen; • ongemak en pijn in de penis en scrotum bij mannen. Deze symptomen worden veroorzaakt door een chronische ontsteking in het bindweefsel van de blaas, dat gesitueerd is onder het slijmvlies van de urineblaaswand. Deze ontsteking veroorzaakt een continue pijn in de onderbuik. Hiervan is dan ook de Nederlandse naam van IC afgeleid: blaaspijnsyndroom. De ziekte openbaart zich vaak van de een op andere dag. Dit alles zorgt er voor dat de invloed van deze ziekte groot is op het dagelijkse leven van een IC patiënt. Of zoals het in de folder van de stichting ISIS staat: de patiënten hebben dag in dag uit, jaar in jaar uit, pijn in de onderbuik. Plassen lucht op, daardoor wordt het toilet zowel overdag als ‘s nachts frequent bezocht. Het leven wordt beheerst door slechts een gedachte: ‘Waar vind ik het volgende toilet?’. 3.5. Etiologie
De precieze etiologie is op dit moment nog steeds onbekend. In de loop van de decennia zijn er allerlei theorieën naar voren gebracht die hier ten grondslag kunnen liggen aan deze aandoening. Op dit moment is er echter nog geen enkele theorie die alle symptomen van IC kan verklaren. De algemene opvatting is echter dat er sprake is van multifactoriële aandoening.18,19 Enkele van de meest genoemde theorieën (zie Tabel 2) in de literatuur die ten grondslag zouden kunnen liggen aan IC worden hier besproken. Tabel 2 Theorieën die gebruikt zijn om IC te verklaren.
• Vasculaire of lymfatische obstructie Infectie
Doordat patiënten met IC een chronische ontsteking hebben, is een infectieuze etiologie vaak voorgesteld. Hunner was een van de eersten die een chronisch bacteriële infectie als onderliggende factor voor de ontwikkeling van IC opperde.20 Sindsdien zijn er vele onderzoeken gedaan om bacteriën en fungi door cultuur groei of met microscopisch onderzoek in urine21 of blaas weefsel22 aan te tonen. Deze methoden waren niet succesvol. Daarnaast zijn nieuwe en meer moderne technieken, zoals electro-microscopie en verschillende moleculaire strategieën, de laatste jaren ook zonder vruchtbare resultaten geweest. In een recent onderzoek kon geen bacterieel DNA aangetoond worden in de blaas van IC patiënten met de PCR techniek.23 Bacterie kweken bij IC patiënten hebben nog geen eenduidende bacterie(n) kunnen aantonen in verschillende onderzoeken. 24 Hierdoor lijkt het onwaarschijnlijk dat een bacterie de oorzaak is van IC. Auto-immuun ziekte
IC is een aandoening van inflammatoire origine. Het is echter niet bekend een mogelijke oorzaak een orgaan specifieke auto-immuniteit zou kunnen zijn. Hiervoor zijn geen harde bewijzen gevonden, hoewel IC patiënten, voor een auto-immuun ziekte karakteristieke, hoge serologische antilichaam gehalte hebben. Dit is ook het geval bij andere orgaan specifieke auto-immuun ziekten, zoals bijvoorbeeld myastenia gravis, diabetes mellitus en de ziekte van Graves. De histopathologie van deze aandoeningen vertoont veel overeenkomsten met die van IC.25 Andere niet specifieke auto-immuun ziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE) en reumatoï de artritis (RA) worden ook als eventuele oorzaak gezien. Recentelijk is gebleken dat SLE en RA bij IC patiënten 30-50 keer respectievelijk 4 keer zo vaak voorkomen dan in een normale populatie.26 Deze waarde is voor het irritable bowel syndrome (IBS), eveneens een aandoening met onbekende etiologie, zelfs 100. Verder hebben IC patiënten ook een verhoogde prevalentie van allergieën, fibromyalgie en een gevoeligere huid ten opzichte van een gezonde populatie.26 Het lijkt er dus op dat IC geassocieerd is met andere auto-immuun aandoeningen. Vasculaire of lymfatische obstructie
Bij IC vindt vasodilatatie van de submucosa en van de M. detrusor van de blaas plaats.27 Abnormaliteiten in of obstructie van de lymfevaten28 of van het vaatstelsel29 zouden dan ook ten oorsprong kunnen liggen aan de klachten van IC patiënten. Onderzoeken met proefmodellen van dieren hebben deze theorie echter nooit kunnen bevestigen.30 Daarnaast zijn chirurgische ingrepen om de lymfatische en vasculaire toevoer te blokkeren niet succesvol geweest in het verlichten van de symptomen.31 Reflex Sympathic Dystrophy (RSD)
RSD behoort tot de skeletspier aandoeningen, waarvan gedacht wordt dat het een neurovasculair pijn syndroom is.32 Ischemie door sympatische overactiviteit zou hier aan ten grondslag aan liggen. De eerste symptomen bestaan uit vasculaire tonus instabiliteit en ontwikkeling van een ander soort pijn boven op de pijn die veroorzaakt wordt door de oorspronkelijke verwonding. De pijn van RSD wordt gekarakteriseerd als branderig en intens. Vaak wordt de patiënt 's nachts wakker gehouden en treedt exacerbatie op bij bijvoorbeeld kleine bewegingen die in eerste instantie de pijn verlichtten. Een andere overeenkomst met IC vormt de in beide gevallen gebruikte dimethylsulfoxide in de therapie (Zie hoofdstuk 5.1.1. Intravesicale spoelingen). Dit toont de nodige overeenkomsten met IC. Soms wordt gedacht dat IC een vorm van RSD is.33 Defecte glycosaminoglycaan laag
Het blaas urotheel oppervlakte wordt bedekt met een laag van glycosaminoglycanen. Deze natuurlijke coating speelt een belangrijke rol bij de protectie van de blaas tegen zouten, micro-organismen, carcinogenen en andere stoffen in de urine. Een defect aan deze laag kan er toe leiden dat potentiële toxische substituenten vanuit de urine migreren naar het dieper gelegen weefsel en zo een chronisch inflammatoire reactie kan veroorzaken in de subepithele lagen.34,35 Uit ultrastructurele onderzoeken is echter gebleken dat deze laag in vroege stadia van IC intact is.36 Daarnaast hebben radio isotope experimenten geen significant verschil in de absorptie capaciteit van de blaas kunnen aantonen in vergelijking met de controle groep.37 De behandeling van IC met een synthetisch gesulfateerd polysaccharide pentosan polysulfaat natrium blijkt evenwel positieve effecten te hebben bij het verlichten van de symptomen.38,39,40,41,42 Het idee is dat pentosan polysulfaat een synthetische glycosaminoglycanen laag op het blaasepitheel vormt en daarmee de protectie van de laag tegen toxische substituenten verhoogt. Verder bestaat er ook de mogelijkheid dat bepaalde stoffen en/of organismen in de urine het blaasepitheel beschadigen of doordringen tot de diepere lagen van het blaas weefsel zonder dat deze beschadigd is. Deze toxische substituenten kunnen bestaan uit bacteriële, virale of fungale organismen, medicijnen of voedselbestanddelen. Hier zijn ook nog steeds zijn geen harde bewijzen gevonden die deze theorie bevestigen.24,43,44,45,46,47 Een recente theorie die bovenstaande theorie nog verder uitbouwt en nog meer symptomen van IC kan verklaren, heeft te maken met het kalium ion. Een kalium gevoeligheidstest kan bij IC patiënten de permeabiliteit van het blaasepitheel testen.41,48 Bij 70% van de patiënten werd een provocatie van de symptomen waargenomen indien intravesicaal een 40mmol in 100ml zout oplossing van kaliumchloride werd toegediend ten opzichte van een waterige oplossing. De hypothese is gebaseerd op het idee dat een sterk geladen kation bindt aan de (beschadigde) glycosaminoglycaan laag van de blaas en hiermee de permeabiliteit van het in urine in grote concentratie aanwezige kalium vergroot. Het urinekalium diffundeert hierdoor naar de interstitiële ruimten. Hier kan het kalium zijn weg op verschillende manieren vervolgen. Ten eerste kan het weer in het bloed geabsorbeerd worden, dan is er niks aan de hand. Ten tweede kan het, als het lang genoeg aanwezig blijft in de interstitiële ruimten, sensibele zenuwen prikkelen. Ten derde kan het zenuwen van glad spierweefsel prikkelen waarbij bloedvaten beschadigd worden. Op deze manier kan kaliumchloride passage zowel de mictiedrang verklaren als ook de instabiliteit van de M. detrusor. Hiermee verklaart deze hypothese ook waarom kaliumrijk voedsel door IC patiënten vermeden wordt (zoals citrus vruchten, chocolade en tomaten sap). Ondanks de vele theorieën die ten grondslag kunnen liggen aan IC zijn er nog steeds geen bewijzen gevonden dat één van deze theorieën opgaat. Dit en de complexiteit van de theorieën versterkt de gedachte dat IC een multifactoriële oorzaak heeft die uiteindelijk leidt 3.5.1. Geneesmiddel geï nduceerde IC Ondanks het feit dat de oorzaak van IC onbekend is, is gedurende de afgelopen vijf jaar echter wel de oorzaak ontdekt van een bepaald aantal gevallen van IC, nl. geneesmiddel geï nduceerde IC (GGIC). Het bleek dat tiaprofeenzuur (Surgam®), een propionzuur afgeleide NSAID, IC kan induceren.49,50,51,52 De symptomen van GGIC en IC zijn gelijk en er is geen histologisch verschil tussen beide vormen van IC. De symptomen beginnen meestal in een periode die 2 weken tot 2 jaar na aanvang van de therapie bestrijkt.53 Gebleken is dat na het staken van de therapie met tiaprofeenzuur de symptomen van IC gemiddeld na 6-14 weken meestal geheel verdwenen zijn zonder blijvende schade. Bij sommige patiënten had echter al een chirurgische ingreep plaatsgevonden.54 Het is dan ook belangrijk dat GGIC herkend wordt en dat de bijwerkingen bekend zijn. Sinds de eerste publicatie van GGIC door tiaprofeenzuur in 199149 tot en met 1997 zijn er meer dan 150 gevallen gepubliceerd met GGIC, waarvan enkele onterecht als IC zijn gediagnosticeerd.54 Het mechanisme waarmee tiaprofeenzuur IC veroorzaakt is onbekend. Naast tiaprofeenzuur zijn er ook andere geneesmiddelen gemeld, waaronder diclofenac, naproxen, piroxicam en cyclofosfamine, die incidenteel een vorm van (hemorrhagische) niet bacteriële cystitis zouden kunnen veroorzaken. Voor deze geneesmiddelen is echter nooit duidelijk een Uit bovenstaande blijkt dat verschillende geneesmiddelen gerapporteerd zijn die IC incidenteel kunnen veroorzaken. Alleen voor tiaprofeenzuur als veroorzaker van IC is een groter aantal gevallen gemeld. Tevens is het de enige NSAID die GGIC kan veroorzaken. Hiermee dient dan ook rekening gehouden te worden als er een NSAID wordt voorgeschreven, aangezien tiaprofeenzuur geen therapeutische voordelen heeft boven 4. Diagnose
Op dit moment is het in Nederland voor een IC patiënt een lange weg (enkele jaren) voordat IC gediagnosticeerd wordt. Dit komt door de onbekendheid van de ziekte bij huisartsen en urologen. Daarnaast zijn er erg veel grensgevallen van patiënten die net niet voldoen aan de NIH criteria (zie Tabel 3). Gebleken is dat patiënten pas in een later stadium van de ziekte aan al deze criteria voldoen.5 Verder berust de diagnosestelling grotendeels op uitsluiting van andere ziekten die de eerder genoemde symptomen kunnen veroorzaken. Hiertoe behoren blaasontsteking, vaginale infecties en klachten die veroorzaakt kunnen worden door bestraling van het maagdarmkanaal, blaaskanker, eosinofiele en tuberculose cystitis. Andere oorzaken zijn nierstenen, endometriose en neurologische stoornissen. Verder kan het klachtenpatroon ook nog veroorzaakt worden door herpes of seksueel overdraagbare ziekten en door chronische bacteriële en niet bacteriële prostatitis. Tabel 3 IC criteria zoals deze in 1987 door NIH (National Institutes of Health) zijn
opgesteld.6,55,56
Categorie A:
aan tenminste één van de volgende twee criteria moet voldaan worden:
1. Diffuse puntbloedinkjes (10 of meer per quadrant) in ten minste drie quadranten van
2. Een klassiek Hunner’s ulcer.
Categorie B:
aan tenminste één van de volgende symptomen moet voldaan worden:
1. Pijn geassocieerd met de blaas.
2. Mictiedrang.
Als toevoeging, volgens de NIH IC criteria, mogen geen van de hier onder staande feiten
of symptomen van toepassing zijn op de patiënt: 1. Leeftijd < 18 jaar. 2. Mictiefrequentie van minder dan 8 keer per dag. 3. Nycturia minder dan 2 keer per nacht. 4. Maximale blaascapaciteit groter dan 350cc bij bewustzijn. 5. Afwezigheid van een intense behoefte om te urineren als de blaas met 100cc gas of 150 cc water gevuld is tijdens cystoscopie. 6. Onvrijwillige blaascontracties op het cystometrogram bij middelmatige 7. Symptomen zijn korter dan 9 maanden aanwezig. 8. Afname van de symptomen door gebruik van anti-microbiële middelen (urineweg antibiotica/anticeptica), anticholinergica of antispasmolytica. 9. Urineweg of prostaatinfectie gedurende de laatste 3 maanden. 10. Actieve genitale herpes of vaginitis. 11. Uteriene, cervicale, vaginaal of urethrale kanker gedurende de afgelopen 5 jaar. 12. Een verleden met cyclosfosfamide of chemische cystitis, tuberculose, of 13. Een verleden met blaastumoren (zowel benigne als maligne). Patiënten met aanhoudende blaasklachten komen meestal via de huisarts terecht bij een uroloog. Als eerste vindt afname van de anamnese plaats, gevolgd door een lichamelijk onderzoek. Aan de hand hiervan wordt een differentiaaldiagnose gemaakt en wordt bepaald wat voor aanvullend onderzoek nodig is. Hieronder zullen enkele punten van deze gang van zaken toegelicht worden die leiden tot de uiteindelijke diagnose. Anamnese
Uit de anamnese van de patiënt, die door de uroloog wordt afgenomen, blijkt dat er verschillende klachten bestaan die betrekking hebben op het mictiegedrag. Deze kunnen echter ook veroorzaakt worden door andere aandoeningen. Om deze uit te sluiten is Lichamelijk onderzoek
Het lichamelijke onderzoek bestaat uit verschillende stadia. Allereerst wordt de patiënt oppervlakkig onderzocht om de pijn te lokaliseren. Hierbij kan bijvoorbeeld kwaadaardige baarmoederhalskanker uitgesloten worden. Vervolgens wordt het mictiegedrag van de patiënt vastgesteld door deze een plaslijst bij te laten bijhouden. IC patiënten hebben een verhoogde mictiefrequentie, zowel overdag als gedurende de nacht. Dit wordt veroorzaakt door de pijn bij een volle blaas, gelokaliseerd in de onderbuik, de rug en in het kruis. Deze pijn verdwijnt na het plassen en bemoeilijkt of verhindert in zijn geheel het vrijen. Andere kenmerkende eigenschappen zijn incontinentie, hoge mictiefrequentie en een mictievolume kleiner dan 350ml. Vaak hebben de patiënten hun eetpatroon aangepast. Citrusvruchten, koffie en koolzuurhoudende dranken verergeren de klachten. Daarnaast hebben ze vaak een voedsel- of geneesmiddelenallergie. De klachten ontstaan acuut en de patiënten weten vaak de dag nog te herinneren waarop de klachten begonnen. Als één van de NIH criteria wordt gesteld dat patiënten de klachten langer dan negen maanden moeten hebben, om bijvoorbeeld een blaasontsteking uit te sluiten. Hierna wordt de urine onderzocht op de samenstelling en worden door het maken van urinekweken eventuele infecties uitgesloten. Kenmerkend voor IC patiënten zijn namelijk de mictieklachten in samenhang met steriele urine. Veel IC patiënten hebben echter enkele niet succesvolle antibiotica kuren tegen een vermeende blaasinfectie gehad. Dit is echter ook meteen een punt van discussie: de NIH criteria sluiten IC uit, wanneer patiënten in de afgelopen drie maanden een bacteriële cystitis hebben gehad. Blaasontsteking is echter een veel voorkomende aandoening, en IC patiënten kunnen dit natuurlijk net zo goed oplopen. Verder wordt het bloedsediment (RBC, WBC) onderzocht. Wanneer ook dit in de richting van IC wijst, vindt er cystoscopie gevolgd door Aanvullend onderzoek
Bij de cystoscopie bij bewustzijn zijn puntbloedinkjes of Hunner’s ulcers zichtbaar. Tevens kan de blaascapaciteit getest worden met een hydrodistensie. Hierbij wordt bij bewustzijn van de patiënt de blaas maximaal gevuld met een fysiologisch zout oplossing tot deze een mictiedrang krijgt. Bij IC patiënten treedt deze drang meestal op bij een vulling van minder dan 150ml. Tevens kunnen door het oprekken van de blaas op dit moment de puntbloedinkjes beter waargenomen worden. Hunner’s ulcers zijn slechts bij een klein gedeelte van de patiënten waar te nemen. Deze patiënten verkeren vaak al in een vergevorderd stadium van het ziekte proces. Tabel 4 Diagnostische criteria voor de diagnosestelling van IC, gebaseerd op een
Pathologie van blaas biopsie 91% Mictie geschiedenis 83% Mestcellen in blaasbiopsie 79% Cystoscopie onder anesthesie 63% Cystoscopie 56% Urodynamisch onderzoek 55% NIH criteria 26% Wanneer de blaascapaciteit klein is of puntbloedinkjes optreden, bij een hydrodistensie bij bewustzijn, wordt een enkele uren durende hydrodistensie onder narcose uitgevoerd. Nu wordt de blaas maximaal gevuld met 80cm waterdruk. De puntbloedinkjes zijn dan nog talrijker dan bij de eerste hydrodistensie door de hoge spanning van de blaas. Dit wordt ook wel het “huilen van de blaas” genoemd. Door de verhoogde druk zijn de puntbloedinkjes in een vroeger stadium van de ziekte waarneembaar. Deze hydrodistensie onder narcose behoort tot één van de vroege behandelingsmethoden van IC. Gebleken is namelijk dat de klachten afnemen doordat de blaas gedurende enkele maanden ongevoeliger wordt door deze zogenaamde “Helmstein procedure”. De blaascapaciteit is minder dan 500ml, terwijl deze van gezonde personen 750ml is. De blaas van IC patiënten is dus stugger dan die van gewone patiënten en naarmate de ziekte vordert, verschrompelt de blaas meer en meer. Bij deze hydrodistensie wordt niet alleen de blaascapaciteit bepaald, maar vindt tevens een urodynamisch onderzoek plaats. Met cystometrie worden onvrijwillige blaascontracties geregistreerd. Deze blaasinstabiliteiten geven namelijk dezelfde klachten als IC. Ten derde kunnen bij deze hydrodistensie blaasbiopten genomen worden uit meerdere verschillende (rode) plaatsen van de blaas. Het blaasweefsel wordt dan later in het laboratorium pathologisch onderzocht om andere oorzaken van de klachten uit te sluiten, zoals bijvoorbeeld een blaastumor. Bij het microscopisch onderzoek wordt ook gekeken naar het aantal mestcellen per gezichtsveld. Bij IC patiënten wordt er van uitgegaan dat minstens 40 mestcellen per gezichtsveld zichtbaar moeten zijn. Dit staat echter ter discussie, omdat er ook IC patiënten zijn met minder of geen mestcellen. Daarnaast is aangetoond dat mestcellen niet bruikbaar zijn bij de diagnose van IC.57 Recent is daarentegen juist aangetoond dat de ratio van mestcellen in de detrusor en mucosa weer wel van belang kan zijn bij de diagnose van IC.14 Verder wordt er gekeken naar lymfocyten ophopingen en naar Uit een onderzoek naar IC in Nederland is gebleken dat Nederlandse urologen IC vaststellen op bovenstaande manier d.m.v. urine culturen en urine onderzoek (zie Tabel 4). In 90% van de gevallen wordt dit gevolgd door cystoscopie met of zonder biopsie en cystometrograms.5 De NIH criteria staan laag op de lijst, dit kan verklaard worden doordat alle punten van de criteria pas op het moment bekend zijn als de diagnose IC gesteld is. De criteria worden dan gebruikt om de diagnose achteraf te bevestigen. Tevens is de hoeveelheid aan mogelijke diagnoses enorm uitgebreid bij een potentiële IC patiënt. De NIH criteria zijn te beperkt om een duidelijk onderscheid hiertussen te maken. 5. Behandeling
Zoals eerder gebleken is, is er geen gebrek aan theorieën die de symptomen van IC trachten te verklaren, er zijn echter nog meer behandelingsmogelijkheden voor IC uitgeprobeerd. De behandeling van IC is moeilijk. Niet elke therapie is bij elke patiënt even effectief, zodat meestal meerdere therapieën uitgeprobeerd moeten worden om de meest geschikte voor een patiënt te vinden. Eén methode is wel effectief gebleken, maar deze is meteen wel erg drastisch: cystectomie. En dit betekent niet altijd dat de klachten verdwenen Tabel 5 Behandelingsmethoden voor IC. Tussen haakjes is de hoeveelheid literatuur
aangegeven (+++=veel, +=weinig) die over het betreffende onderwerp gevonden is. Medicamenteus Niet medicamenteus
Intravesicaal Ileocystoplastiek (+++)
Fysiologisch zout (+++) TENS (++)
DMSO (+++) Cystectomie (++)
Natrium pentosan polysulfaat (+++)
Heparine (++)
Oxybutinine (++)
Zilvernitraat
Systemisch
Pijnstillers (+)
Antidepressiva (+)
Calciumantagonisten (++)
De behandeling van IC wordt bemoeilijkt door de onbekende etiologie. De therapie is hierdoor vooral gericht op verlichting van de symptomen. De verschillende behandelingsmogelijkheden van IC zijn in te delen in een medicamenteuze en niet medicamenteuze behandeling. De medicamenteuze therapie is onder te verdelen in intravesicale en systemische therapie. Verder is de therapie basaal in te delen in drie typen. Ten eerste, zijn er de geneesmiddelen die de pijn verlichten, ten tweede zijn er de destructieve methoden (hydrodistensie en etsende agentia, zoals zilvernitraat), waarbij met een mechanisme of chemische behandeling de blaasepitheel lagen beschadigd worden. Na regeneratie van het epitheel verminderen de symptomen tijdelijk. Het derde type behandeling berust op epitheel coating technieken waarbij de weerstand van het blaasepitheel verhoogd wordt. Tabel 5 bevat een opsomming van de verschillende geneesmiddelen en methoden voor de behandeling van IC. Enkele jaren geleden is er een onderzoek onder urologen gehouden naar de methoden en geneesmiddelen die zij gebruiken bij de behandeling van IC. Een overzicht hiervan is te vinden in Tabel 6. Tabel 6 Percentage van het aantal Nederlandse urologen dat de methoden of
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van IC.5
DMSO blaas spoelingen 80% Hydrodistensie 80% Pentosanpolysulfaat 38% Amytriptyline 21% Corticosteroï den 18% Antiflogistische injecties 9% Zilvernitraat spoelingen 5% Catheter 1% Divers 25% 5.1. Medicamenteuze therapie
Intravesicale therapie is vooral gericht op de blaaswand inflammatie om zo symptomatisch de pijn te verlichten en om de mictiefrequentie en -drang te verlagen. Dit kan door de destructieve- en coatingsmethoden. Intravesicale therapie omvat naast mono- ook combinatietherapieën. Een voordeel van intravesicale therapie boven systemische therapie is dat hoge lokale concentraties van het geneesmiddel verkregen worden met relatief weinig systemische bijwerkingen. Een nadeel is echter de pijnlijke catheterisatie, de kosten, het ongemak om voor een behandeling naar het ziekenhuis te komen en de mogelijke initiatie van een infectie. De volgende (genees)middelen worden toegepast. Fysiologisch zout
Bij de eerste behandeling van IC patiënten wordt de Helmstein procedure toegepast. Hierbij vindt onder verdoving van de patiënt met een ruggenprik een hydrodistensie van de blaas plaats met fysiologisch zout. Door het oprekken van de blaas wordt deze tijdelijk ongevoeliger en nemen de klachten voor enkele maanden af. Deze procedure is echter DMSO is de eerste keus voor intravesicale therapie en behoort bij IC tot de standaard behandelingsmethoden.58 De werking berust op de anti-inflammatoire, analgetische, spier relaxerende en mestcel remmende werking van DMSO.59 Hierdoor geeft de behandeling een vermindering te zien van mictiefrequentie en pijn.60 Daarnaast treden er geen systemische of lokale toxiciteit op. Een nadeel is echter dat het in 10-15% van de gevallen in eerste instantie een exacerbatie te zien geeft van de symptomen door chemische cystitis.58,61 Verder wordt de knoflookachtige adem en smaak in de mond die de patiënten de eerste 24 tot 48 uur van de therapie hebben door de pulmonale excretie van een klein gedeelte van de DMSO als dimethyl sulfide als uitermate lastig ervaren.62 In het algemeen werkt DMSO goed en kan ook in combinatie met andere geneesmiddelen worden geï nstilleerd, zoals heparine, corticosteroï den en bicarbonaat. De blaas wordt wekelijks gespoeld met 50ml 50% waterige DMSO oplossing gedurende 15 minuten. Natrium pentosan polysulfaat
Bij IC patiënten wordt verondersteld dat de beschermende glycosaminoglycanen laag defect is. Natrium pentosan polysulfaat (PPS) bestaat uit een negatief geladen, gesulfateerde polysaccharide ester met de eigenschappen van gesulfateerde glycosaminoglycanen en een affiniteit voor mucosale membranen. De hypothese berust erop dat PPS zich bindt aan het epitheel van de blaas.38,39,40,41,63 De hydrofiele sulfaatgroepen zijn in staat om water te binden, hierdoor neemt de dikte van de beschermingslaag toe en wordt het moeilijker voor stoffen om de barrière te passeren en te absorberen in het interstitium. Op deze manier wordt op synthetische basis de defecte glycosaminoglycaan laag van de blaas bij IC patiënten hersteld of vervangen. PPS is het eerste orale geneesmiddel (dosering 200 tot 400mg, 2-4x per dag)42 dat ontwikkeld is voor IC. Naast de orale vorm (Elmiron®) wordt PPS ook intravesicaal toegepast. In klinisch onderzoek naar de orale toepassing van PPS verbeterden de symptomen van IC bij 28% tot 63% van de behandelde patiënten. Bij lange termijn behandeling is gebleken dat 6% tot 19% van de behandelde patiënten voordeel heeft van PPS.63,64 Bij de behandeling treedt in het begin vooral pijn verlichting op en pas later neemt de mictiefrequentie af en het volume toe (6-9 maanden).65 De behandeling bleek geen significante verbetering te geven bij de met IC geassocieerde nycturie.66 De bijwerkingen zijn grotendeels van gastro-intestinale aard. Naast orale toediening wordt PPS, vooral in Nederland, ook intravesicaal toegepast (Dosering 300mg per 50ml, 3x per week). Hierbij blijkt PPS ook effectief te zijn in het verlichten van de symptomen van IC en treden geen belangrijke bijwerkingen op.67 Polysacchariden kunnen allergische reacties opwekken, daarom wordt er in zo'n geval naast heparine of PPS nog een anti-histaminicum (hydroxyzine en cimetidine) gegeven om Beide toedieningsvormen, oraal en intravesicaal PPS, blijken bij een gedeelte van de patiënten de symptomen van IC te verlichten door verlaging van de permeabiliteit van de Heparine
Heparine is eveneens een polysaccharide en werkt op dezelfde manier als PPS.69 Intravesicaal wordt 20.000U in 10ml water toegediend.41 Deze oplossing wordt drie keer per week door de patiënt zelf ingebracht en verblijft 30-45 minuten in de blaas. Gemiddeld duurt het 4 tot 12 maanden voordat er een positief effect optreedt. Het wordt dan ook aanbevolen om de therapie minimaal 6 tot 9 maanden voort te zetten. Bij een onderzoek met 48 patiënten naar de behandeling met heparine, bleken 27 patiënten (56%) een klinische vooruitgang te hebben.70 De patiënten werden drie keer per week intravesicaal met 10.000U heparine in 10ml water behandeld. Helaas was dit geen dubbelblind onderzoek. Verder is gebleken dat bij heparine de resultaten beter worden naarmate de therapieduur en frequentie toeneemt. Oxybutinine
Oxybutinine chloride (Dridase®) wordt in een spoeling toegepast om de onvrijwillige detrusorcontracties te remmen en zo de mictiefrequentie, mictiedrang en nycturie te verminderen.71 Oxybutinine wordt in spoelingen van 5-10mg in 50ml intravesicaal Zilvernitraat
Zilvernitraat behoort tot de etsende agentia. Een zilvernitraat blaasspoeling behoort tot de meest pijnlijke behandelingen en wordt onder narcose uitgevoerd.72 Ooit behoorde het tot één van de weinige beschikbare behandelingsmethoden. Verondersteld wordt dat de werking berust op beschadiging van het blaasepitheel. Het immuun systeem zorgt er echter voor dat dit weer hersteld wordt met een minder gevoelige blaas als resultaat. Een bijkomende voordeel is dat zilvernitraat ook anti-bacterieel is, zodat eventueel in de blaas aanwezige bacteriën uitgeroeid worden. Bacteriën in de urine behoort echter niet tot de kenmerken van IC. Op dit moment groeit het aantal behandelingsmethoden, die vaak minder pijnlijk zijn. Hierdoor wordt de therapie met zilvernitraat minder toegepast. Pijnstillers
Pijnstillers worden gebruikt om de (mictie) pijn te verminderen. Voorbeelden zijn diclofenac, tramadol (Tramal®), acetylsalicylzuur, paracetamol en ibuprofen.71 Antidepressiva
Ook antidepressiva (amitriptyline) worden voorgeschreven. De centrale en perifere anti- cholinergische werking van amitriptyline (25mg 1x daags) zorgt voor een afname van de Calciumantagonisten
Calciumantagonisten (nifedipine) remmen de detrusorcontracties en de cel gemedieerde immuun respons. Daarnaast treedt vasodilatatie op, hierdoor neemt de bloedstroom naar de blaas toe.71 De mictiedrang en -frequentie nemen hierdoor af. Tegenstrijdig hieraan is echter dat calciumantagonisten juist worden toegepast bij ziekten met blaasspasmen en dat dit volgens de NIH criteria juist een punt van uitsluiting is. Verder worden PPS en DMSO ook systemisch toegepast, voor meer informatie zie hoofdstuk 5.1.1. Intravesicale spoelingen. 5.2. Niet- medicamenteuze therapie
Ileocystoplastiek
Bij ileoplastiek wordt het grootste gedeelte van de blaas operatief verwijderd en vervangen door een stuk van de dunne darm, om zo de symptomen van IC te verminderen. Een nadeel van deze methode is dat het trigonum, het gevoelscentrum van de blaas waar ureter en urethra in de blaas uitmonden niet verwijderd wordt. Recent is een onderzoek gepubliceerd waarbij een verschil in resultaat op de behandeling werd waargenomen tussen niet ulceratieve en ulceratieve IC.74 De methode bleek niet geschikt te zijn voor niet ulceratieve IC patiënten. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS)
De symptomen van IC, zoals mictiedrang, -frequentie, onderbuik pijn gerelateerd aan blaasvulling en de gereduceerde blaascapaciteit kunnen ook deels neurologisch verklaard worden. Bij transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) worden milde elektrische pulsen het lichaam ingestuurd via de navel, vagina (vrouwen) of rectum (mannen) door een apparaat dat de patiënt bij zich draagt.75 Gedurende enkele minuten tot uren worden de afferente gemyelineerde zenuwen gestimuleerd. Hierbij worden de zenuwen refractair, de excitatie van de zenuwen neemt af, dit leidt tot verlichting van de pijn voor IC patiënten. Als secundair effect kan ook de mictiefrequentie afnemen. Verder wordt nog gesuggereerd dat de bloedtoevoer naar de blaas toeneemt, de bekkenbodem spieren die de blaas controleren sterker worden en dat hormonen vrijkomen die de pijn blokkeren.76 TENS wordt bij patiënten met IC pas toegepast als andere mogelijkheden geen effecten meer hebben. Cystectomie
Bij cystectomie wordt de gehele blaas verwijderd. De urine wordt na verwijdering van de blaas via gedevieerd naar een stoma. Een belangrijk punt bij de overweging voor een patiënt om over te gaan tot cystectomie is dat na verwijdering van de blaas sommige patiënten nog steeds verschillende symptomen van IC ervaren en dat er tal van complicaties kunnen ontstaan door een chirurgische ingreep.77 Daarnaast is cystectomie wel een erg drastische maatregel voor aandoening van niet maligne aard. Bovenstaande methoden en geneesmiddelen zijn slechts een selectie uit de vele die toegepast zijn in de loop der jaren. Ze worden op dit moment nog steeds toegepast, maar hebben een niet gegarandeerde effectiviteit. 6. Conclusie
Zoals al eerder gezegd is IC een chronisch syndroom met een onbekende oorzaak. Ondanks het feit dat IC een fysiologische basis heeft en er geen bewijzen zijn dat het veroorzaakt wordt door stress, blijkt de ziekte te resulteren in psychosociale verlegenheid.78 Zoals in het voorwoord uit citaten van patiënten bleek, brengt het mensen in verlegenheid, ze kunnen niet normaal werken, hebben mislukte relaties achter de rug, kunnen geen normale geslachtsgemeenschap hebben of hebben regelmatig suï cidale gedachten en in sommige gevallen plegen patiënten zelfmoord door de onverdraagzaamheid van de ziekte.79 Deze patiënten moeten leren omgaan met allerlei problemen, ze kunnen door de stress zichzelf de schuld gaan geven van hun problemen die een fysiologische oorzaak hebben. Dit leidt vaak tot een verminderd zelfvertrouwen en heeft een grote invloed op De zeldzaamheid en onbekendheid van de ziekte bemoeilijken dit nog meer. De oorzaak van de ziekte wordt getracht te verklaren met tal van theorieën, maar een theorie die alle symptomen kan verklaren is nog niet gevonden. Diagnosestelling van de ziekte is een langdurig en ingewikkeld proces. Patiënten doen er meerdere jaren over voordat ze uiteindelijk gediagnosticeerd worden met IC. Voor de behandeling zijn tal van methoden uitgeprobeerd, die meestal bij slechts een klein gedeelte van de patiënten werkzaam zijn. Het is dan ook van belang om huisartsen en urologen goed te informeren over deze ziekte, zodat deze sneller herkend wordt en de behandeling van de patiënt sneller gestart kan worden om het leed te beperken. Daarnaast is het van groot belang dat er onderzoek gedaan wordt naar IC om zo beter inzicht te krijgen in de te volgen diagnosestelling en 7. Referenties
1 Ratner V, Slade D, Greene G. Interstitial cystitis. A patient's perspective. Urol Clin North 2 Wein J Hanno M. Introduction - Interstitial Cystitis - An Update of Current Information. 3 Thompson C, Christmas J. Interstitial Cystitis - An Update. British Journal of Urology 1996, 4 Held PJ, Hanno PA, Wein AJ. Epidemiology of interstitial cystitis. In Hanno PM, Statskin DR, Krane RJ: Interstitial Cystitis. London, Springer-Verlag, 1990, p29 5 Bade JJ, Rijcken B, Mensink HJA. Interstitial Cystitis in the Netherlands: Prevalence, diagnostic criteria and therapeutic references. J 7Urol 1995; 154: 2035-2038. 6 Jones CA, Nyberg L. Epidemiology of interstitial cystitis. Urology 49(5A):2-9, 1997. 7 http://www.sonic.net/jill/icnet/handbook.html 8 Bade JJ. Interstitial Cystitis: new clinical aspects. Proefschrift 9 Anjum MI, Dzik-Jurasz A, Azzopardi A, Mufti-GR. Interstitial cystitis in men. Int-Urol- 10 Close CE, Carr MC, Burns MW, Miller JL, Bavendam TG, Mayo ME, Mitchell ME. Interstitial cystitis in children. J Urol. 1996 Aug; 156(2 Pt 2): 860-2 11 De Juana CP, Everett JC. Interstitial cystitis, experience and review of recent literature. 12 Christmas TJ, Bottazzo GF, Milroy EJG. Interstitial cystitis: an hereditary autoimmune 13 http://www.niddk.nih.gov/health/urolog/pubs/cystitis/cystitis.htm 14 Hofmeister MA, He F, Ratliff T, Mahoney T, Becich MJ. Mast cells and nerve fibers in interstital cystits (IC): An algorithm for histologic diagnosis via quantitative image analysis and morphometry (QIAM). Urology 1997; 49(5A): 41-7. 15 http://www.sonic.net/~jill/icnet/basics.html 16 http://www.medscape.com/Medscape/question/1998/07.98/q433.html 17 O’leary MP, Sant, GR, Fowler FJ, Whitmore KE, Spolarich-Kroll J. The interstitial cystitis symptom index and problem index. Urology 1997; 49 (5a): 58-65. 18 Fall M, Johansson Sl, Aldenborg F. Chronic interstitial cystitis: a heterogenous syndrome. 19 Holm-Bentzen M, Nording J, Hald T. Etiology: etiologic and pathogenic theories in interstitial cystitis, in Hanno PM, Staskin DR, Krane RJ , Wein AJ (Eds.): Interstitial Cystitis. London, Springer-Verlag, 1990: 63-77. 20 Hunner G. Elusive ulcer of the bladder. Am J Obstet 1918; 78: 374. 21 Hanish K Pool T. Interstitial and hemorrhagic cystitis: viral, bacterial, fungal studies. J Urol 22 Collan Y, Afthan O, Kivilaakso E Oravisto K. Electron microscopic and histologic findings on urinary bladder epithelium in interstitial cystitis. Eur Urol 1976; 2: 242-7 23 Haarala M, Jalava J, Laato M, Kiilholma P, Nurmi M, Alanen A. Absence of bacterial DNA in the bladder of patients with interstitial cystitis. J Urol 1996; 156(5):1843-5. 24 Duncan JL, Schaeffer AJ. Do infectious agents cause interstitial cystitis? Urology 1997; 25 Harrington D, Fall M, Johansson S. Interstitial cystitis: Bladder mucosa lymphocyte immunophenotyping and peripheral blood flow cytometry analysis. J Urol 1990; 144: 868-871. 26 Alagiri M, Chottiner S, Ratner V, Slade D, Hanno PM. Interstitial cystitis: unexplained associations with other disease and pain syndromes. Urology 1997; 49 (5A): 52-7. 27 Holm-Bentzen M, Larson S, Hainau B, et al. Non-obstructive detrusor myopathy in a group of patients with chronic abacterial cystitis. Scand J Urol Nephrol 1985; 19: 21. 28 Powell T. Studies on lymphatics of female urinary bladder. Surg Gynecol Obstet 1944; 78: 29 Engel W. Interstitial cystitis. Cleve Clin Q 1939; 6: 307. 30 Powell T. Studies on the etiology of Hunner ulcer. J Urol 1945; 58: 823. 31 Yamada T, Taguchi H, Nisimura H et al. Allergic study of interstitial cystitis. Arerugi 1984: 32 Morse L. Unusual occupational rheumatologic and musculoskeletal disorders. Occup Med 33 Galloway N, Gabale D, Irwin P. Interstitial cystitis or reflex sympathic dystrophy of the 34 Parsons CL, Schmidt JD, Pollen JJ. Successful treatment of interstitial cystitis with sodium pentosanpolysulfate. J Urol 1983; 13: 51-3. 35 Parsons CL, Parsons JK. Interstitial cystitis in Raz S (Ed.). Female Urology 2nd ed. WB Saunders, Philadelphia, 1996, Chap 15, 167-182. 36 Dixon JS, Holm-Bentzen M Gilpin et al. Electron microscopice investigation of the bladder urothelium and glycolax in patients with interstitial cystitis. J Urol 1986; 135: 621-5. 37 Chelsky MJ, Rosen SI, Knight LC, Maurer AH, Hanno PM, Ruggieri MR. Bladder permeability in interstitial cystitis is similar to that of normal volunteers: direct measurement by transvesical absorption technetium diethylenetriaminepenta-acetic acid. J Urol 1994; 151: 346-9. 38 Parsons CL, Mulholland S. Successful treatment of interstitial cystitis with sodium pentosanpolysulfate. J Urol 1987; 138: 153-5. 39 Mulholland SG, Hanno P, Parsons CL, Sant GR, Statskin DR. Pentosan polysulfate sodium for therapy of interstitial cystitis. A double-blind clinical study. Urology 1990;35 : 552-8. 40 Parsons CL, Benson G, Childs SJ, Hanno P, Sant GR, Webster G. A quantitatively controlled method to study prospectively interstitial cystitis and demonstrate the efficacy of pentosanpolysulfate. J Urol 1993; 150: 845-8. 41 Parsons CL. Epethelial coating techniques in the treatment of interstitial cystitis. Urology 42 http://www.niddk.nih.gov/health/urolog/pubs/cystitis/cystitis.htm 43 Fall M, Johansson S, Vahlne A. A clinicopathological and virological study of interstitial 44 Gillespie L, Jomes J. Epstein-Barr virus infection and interstitial cystitis. The rosette stone of inflammatory disease. J Urol 1986; 135: 271A. 45 Hanash K, Pool T. Interstitial and hemorrhagic cystitis: Viral, bacterial and fungal studies. 46 Levin R, Laukear R et al. Effect of chronic nitrofuramtoin on the rabbit urinary bladder. J 47 Hukkanen V. Viruses and interstitial cystitis: adenovirus genomes be demonstrated in urinary bladder biopsies. Urol Res 1996; 24(4): 235-238. 48 Parsons CL, Stein Pc, Bidair M, Lebow D. Abnormal sensitivity to intravesical potassium in interstitial cystitis and radiation cystitis. Neurourol Urodyn 1994; 13: 515-520. 49 Ahmed M, Davison OW. Severe cystitis associated with tiaprofenic acid. Br Med J 1991; 50 O’Neill Gf. Tiaprofenic acid as a cause of non bacterial cystitis. Med J Aus 1994; 160: 51 Harrison Wj, Willis Rg, Neal DG. Adverse reactions to tiaprofenic acid mimicking interstitial cystitis. BMJ 1994; 309: 574-5 52 Plosker GL, Wagstaff AJ. Tiaprofenic acid: A reappraisal of its pharmacological properties and use in the management of rheumatic diseases. Drugs 1995; 50(6): 1050-75 53 Green GF, Miljard OH, Norman RW et al. Cystitis associated with tiaprofenic acid. J Urol 54 Bramble FJ, Morley. Drug-induces cystitis: the need for vigilance. Br J Urol 1997; 79: 3-7 55 Gillenwater JY, Wein JL. Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney diseases workshop on interstitial cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, August 28-29 1987. J. Urol., 140:203-206,1988. 56 Hanno P, Levin RM, Monson FC, Teusscher C, Zhou ZZ, Ruggieiri M, Whitmore KE, Wein AJ. Diagnosis of interstitial cystisis. J. Urol, 143: 278-281,1990. 57 Dundore PA, Schwartz AM, Semerjian H. Mast cell counts are not useful in the diagnosis of nonulcerative interstitial cystitis. J Urol 1996 Mar; 155(3): 885-887. 58 Parkin J, Shea C, Sant GR. Intravesical dimethyl sulfoxide (DMSO) for interstitial cystitis - A practical approach. Urology 1997; 49 (5A): 105-107. 59 Snat GR. Intravesical 50% dimethyl sulfoxide (RIMSO-50) in treatment of interstitial 60 Perez-Marrero R, Emerson Le, Feltis JT. A controlled study of dimethyl sulfoxide in interstitial cystitis. J Urol 1988; 140: 36-9. 61 Sant Gr, LaRock DR. Standard intra-vesical therapies for interstitial cystitis. Urol Clin 62 Jacob SW, Herschler R. Biological actions of dimethyl sulfoxide. Ann NY Acad Sci 1975; 63 Hanno PM. Analysis of long-term elmiron therapy for interstitial cystitis. Urology 1997; 49 64 Jepsen JV, sall M, Rhodes PR, Schmidt d, Messing, Bruskewitz RC. Long term experience with pentosanpolysulfate in interstitial cystitis. Urology 1998; 51 (3): 381-7. 65 Barrington JW, Stephenson TP. Pentosanpolysulphate for interstitial cystitis. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1997;8(5):293-295. 66 Hwang P, Auclair B, Beechinor D, Diment M, Einarson TR. Efficacy of pentosan polysulfate in the treatment of interstitial cystitis: a meta-analysis. Urology 1997; 50(1): 39-43. 67 Bade JJ, Laseur M, Nieuwenburg A, van der Weele LT, Mensink HJ. A placebo-controlled study of intravesical pentosanpolysulphate for the treatment of interstitial cystitis. Br J Urol 1997; 79(2): 168-171. 68 Theoharidas TC, Sant GR. Hydroxyzine therapy for interstitial cystitis. Urology 1997; 49 69 Parsons CL, Boychuk D, Jones S. Bladder surface glycosaminoglycans: an epithelial permeability barrier. J Urology 1990: 143: 139-142. 70 Parsons CL. Housley T, Schmidt JD. Treatment of interstitial cystitis with intravesical 71 http://www.niddk.nih.gov/health/urolog/pubs/cystitis/cystitis.htm 72 http://www.sonic.net/jill/icnet/handbook/instill.html#Silver 73 http://www.medscape.com/SCP/IIU/1997/v10.n03/u609.pontari/ u609.pontari.html 74 Peeker R, Aldenborg F, Fall M. The treatment of interstitial cystitis with supratrigonal cystectomy and ileocystoplasty: difference in outcome between classic and nonulcer disease. J Urol 1998; 159(5): 1479-82. 75 Fall M, Lindstrom S. Transcutaneous electrical nerve stimulation in classic and nonulcer interstitial cystitis. Urol Clin North Am 1994; 21(1): 131-9. 76 http://www.sonic.net/jill/icnet/handbook/nerve.html 77 http://www.sonic.net/jill/icnet/handbook/surgical.html 78 Draucker C. Coping with a difficult-to-diagnose illness: The example of interstitial cystitis. 79 Ratner V. Rediscovery of a 'rare' disease: A patient's perspective on interstitial cystitis.

Source: http://epmt.home.xs4all.nl/doctoraalscriptie_cic.pdf