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Diagnostic de l’allergie aux médicaments Isabelle GUILLOT, Audrey NOSBAUM, Florence COUSIN, Véronique CHAMBOST, Ane KERHOAS, Fréderic BÉRARD, Jean-François NICOLAS Unité Allergologie et Immunologie Clinique, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre-Benite Cedex INSERM U 503, IFR 128 Biosciences Lyon-Gerland, av. Tony-Garnier, 69007 Lyon L’exploration allergologique d’une réaction induite lors de la prise d’un ou de plu-sieurs médicaments nécessite la réalisation de tests cutanés avec le ou les médica-ments imputables. Un test retenu positif fait porter le diagnostic d’hypersensibilitéou allergie vraie. Inversement, un test négatif fait conclure à une intolérance oupseudo-allergie. Ceci est valable aussi bien pour les réactions retardées pour les-quelles les tests épicutanés ou patch-tests et les intradermoréactions (IDR) à lectu-re tardive (48-72 h) sont les tests de référence [1], que pour les réactions immédia-tes [2] pour lesquelles on a recours aux prick-tests et aux IDR à lecture précoce.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Les tests épicutanés ont pour but de reproduire l’hypersensibilité retardée à la molé-cule incriminée en déclenchant un eczéma de contact, réaction inflammatoiremédiée par des lymphocytes T spécifiques. De même, les pricks et IDR cherchent àmettre en évidence des IgE spécifiques de la molécule concernée fixées sur les mas-tocytes de la peau en déclenchant une histamino-libération spécifique. Dans tousles cas, des tests faussement négatifs peuvent être obtenus et sont alors liés soit à unetrop faible concentration de la substance testée, soit à une mauvaise diffusion dansla peau, soit à la prise concomitante d’un traitement inhibant la réaction. Des testsfaussement positifs sont aussi fréquemment observés et posent un ensemble de pro-blèmes discutés dans cet article.
Les médicaments sont des xénobiotiques « toxiques » pro-inflammatoires Les tests faussement positifs correspondent à des tests positifs chez des patients nonallergiques. Ils sont dans la très grande majorité des cas dus à une concentration tropforte de médicament testé. En effet, les médicaments sont en règle générale absorbéspar voie orale ou systémique (IV, IM, sous-cutanée) et leur profil de toxicité lors del’administration cutanée n’est pas connu. Les médicaments sont des xénobiotiques,c’est-à-dire des chimiques non protéiques toxiques qui vont pouvoir induire des réac-tions inflammatoires non spécifiques lors de l’application sur ou dans la peau.
La toxicité des médicaments testés dépend du type de test Les problèmes de tolérance locale cutanée aux médicaments ne sont pas les mêmespour les prick, patch et IDR.
Le prick consiste en l’administration de doses infimes (< 0,1 microlitre) de sub-stance dans le derme superficiel. Les tests faux positifs sont donc très rares, endehors de l’administration de molécules responsables de l’activation des mastocytespar liaison aux récepteurs de membrane (ex. de la codéine et morphine).
PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Le problème des IDR est tout autre, car les doses (50 microlitres) injectées associéesau traumatisme de l’injection donnent lieu très souvent à des tests faux positifs si laconcentration du médicament est trop forte ou si le patient a une peau sensible ouirritable. Il faut à ce propos rappeler qu’en dehors de certains anesthésiques locaux(xylocaïne, articaïne) les médicaments ne sont pas faits pour être administrés parvoie intradermique (ID). La concentration « toxique » d’un médicament adminis-tré par voie ID dépend de la nature de la molécule. Certains médicaments commel’amoxicilline sont relativement peu toxiques et leur administration ID n’induit engénéral que peu de réaction inflammatoire, même à des concentrations fortes(1 g/10 mL soit 10 %). D’autres comme la vancomycine ou les macrolides sont trèspro-inflammatoires et nécessitent d’être testés à des concentrations de 0,0005 %. Lavancomycine est donc 20 000 fois plus toxique que l’amoxicilline. Entre ces deuxextrêmes on retrouve la majorité des médicaments.
Les patchs donnent aussi beaucoup de tests faux positifs, mais en plus de l’effet pro-inflammatoire induit par l’application de chimiques sous occlusion pendant 24 à72 h, le problème principal vient des erreurs de lecture et d’interprétation des testsretenus comme positifs. Il est indispensable de rappeler les critères de positivité despatch-tests et d’insister sur la formation des personnes qui lisent ces tests. Un testérythémateux est un test négatif. Un test positif doit au moins être érythémateux etœdémateux mais nous savons dans ce cas que sa pertinence n’est pas excellente. Untest érythémateux, œdémateux et vésiculeux et/ou bulleux est positif fort et ce testest en général pertinent. Par ailleurs, les individus ne présentent pas la même réac-tivité cutanée à l’application d’un chimique sous occlusion. Certains d’entre euxont une peau sensible, irritable, réactive et vont systématiquement présenter destests positifs qui ne seront pas le témoin d’une HSR. Une lecture 24 h après la dépo-se des tests peut aider à différencier inflammation non spécifique d’eczéma decontact. L’ajout de molécules irritantes comme le détergent SLS (Figure 1) commetémoin négatif des tests aux médicaments peut aussi aider en repérant les patients àpeau sensible.
La valeur diagnostique des tests cutanés aux médicaments n’a pas été totalementévaluée. Les IDR semblent plus sensibles que les pricks mais conduisent à plus detests faussement positifs et à plus de réactions irritatives. Un test est irritatif soit àcause du médicament, soit à cause du patient. Il est donc important de connaître lamolécule testée et son conditionnement pour les tests, et d’essayer de déterminerpour chaque molécule la concentration optimale à utiliser pour les tests cutanés afinde limiter au mieux le nombre de faux positifs.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Figure 1 : Patch-tests irritants. La positivité des patch-tests aux trois médicaments (Tracrium®,
Gentaline® et Totapen®) n’est pas prise en compte du fait de la positivité des patch tests au SLS
concentrés à 0,50 (D) et à 0,25 % (C). On conclut donc à des tests irritatifs. Les tests seront refaits en
laissant poser 12 heures seulement.
PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Molécule exerçant un effet pro-inflammatoire cutané Pour le médicament, il peut s’agir de la nature du principe actif, de celle des exci-pients, du pH du produit, de sa voie d’administration ou d’une concentration tropimportante.
– Un certain nombre de molécules sont connues pour être irritantes si elles sont utili- sées à une trop forte concentration. Il convient donc de déterminer pour chaquemédicament la concentration optimale à la fois pour les IDR (Tableaux I, IV et V)et pour les patch-tests. Et, parfois, même avec une dilution à 30 %, des faux posi-tifs peuvent être observés comme par exemple avec le captopril, la chloroquine etl’oméprazole [3].
Tableau I. Concentrations de médicaments qui provoquent des faux positifs lors des IDR. Une dilution
au 1/10e ne provoque pas de faux positifs pour ces concentrations.
Molécule
Concentration
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Tableau IV. Tests irritants en IDR (expérience de l’UF Immunologie clinique et Allergologie du CHLS). La
dilution irritante correspond à la dilution donnant un faux test positif en IDR. La dilution supérieure
(à diluer 10 fois) n’est pas irritante.
Nom commercial
Concentration de la
Dilution irritante en IDR
solution prick utilisée
inférieure ou égale à
pour les tests (A)
PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS (A) Concentration de la solution prick utilisée pour les tests : méthode initiale de dilution (ex. : 1 g dans10 mL) ; concentration de la solution en mg/mL ; concentration de la solution en %. (B) Médicaments retirés du marché.
Tableau V. Concentration des pricks et IDR des tests cutanés aux médicaments dans l’unité
d’Immunologie Clinique et Allergoligie du CHLS.
Nom commercial
Concentration de la
Concentration des IDR
solution prick
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS *Médicaments particulièrement irritants en tests IDR nécessitant de très faibles concentrations et une attention particulière lors des lectures en raison de faux positifs possibles, même à ces faibles concentrations.
– Certains excipients ont un pouvoir irritatif connu qui dépend à la fois de leur toxi- cité intrinsèque et de la concentration utilisée. Cette toxicité peut être déterminéein vitro et est très bien corrélée aux réactions observées in vivo [4]. Ainsi le Sodium PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Lauryl Sulfate (SLS), excipient retrouvé dans certains médicaments commel’Aldactone®, est par exemple beaucoup plus irritant que l’acide lactique [5]. Il estde ce fait utilisé comme témoin positif irritatif pour les patch-tests [6]. À noter quela réactivité des patch-tests au SLS dépend de facteurs externes comme la tempé-rature et le degré d’humidité. Elle est plus marquée si le climat est froid et sec et estdonc d’aide diagnostique plus facile dans ces conditions climatiques [7]. En revan-che, il n’y a pas de réaction significativement différente entre un patient ayant unedermatose sous-jacente (eczéma, atopique ou non ; psoriasis ; prurit ; urticaire) endehors d’une période de poussée, et un volontaire sain [8].
– Un pH acide ou basique est également une cause d’irritation, voire de toxicité et peut être à l’origine de nécrose cutanée si la substance est mise sous occlusif à uneconcentration trop importante. Ainsi, il est recommandé d’utiliser des prépara-tions ayant un pH compris entre 5 et 9 pour les tests épicutanés.
– La voie d’administration peut aussi être irritante. Ainsi, les insulines et les hépa- rines ne doivent pas être testées en IDR mais en sous-cutané du fait de leur pou-voir pro-inflammatoire important (Figure 2).
– Le solvant utilisé pour la préparation du médicament et/ou du test peut aussi indui- re une irritation. Ainsi, certaines molécules comme les macrolides, le paracétamol Figure 2. IDR irritantes (insulines). Patiente présentant une hypersensibilité immédiate à l’Umuline
comme en témoigne l’injection SC à 10-3. En revanche, la positivité des IDR pour l’Umuline, la
Lantus et l’Humalog témoigne du caractère pro-inflammatoire des insulines lorsqu’elles sont testées
par cette voie.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS ou les hormones stéroïdiennes doivent être présolubilisées dans l’alcool avantd’être diluées dans le sérum physiologique. Pour les IDR, il est alors indispensablede faire une IDR témoin avec le solvant alcoolique utilisé [9].
Enfin, un test épicutané positif à un médicament peut traduire un eczéma decontact soit au principe actif, soit à un excipient, sans que ce médicament soit pourautant à l’origine d’une toxidermie (Tableau II, [10]).
Tableau II. Pertinence des tests épicutanés médicamenteux. Patients ayant un test épicutané positif
sans rapport avec une toxidermie mais avec un eczéma de contact.
Patch-test positif avec :
Sensibilisation de contact à :
Tolérance systémique contrôlée
Sensibilisation de contact
a priori induite par :
Sulfites et héparinesSulfites des cosmétiques Autres héparinesAlcool benzylique des cosmétiques Molécule pro-inflammatoire par actionpharmacologique Des tests à certains médicaments, de par leur action pharmacologique, peuvent êtrefaussement positifs. Ceci est bien connu pour les morphiniques aussi bien pour lespricks que pour les IDR (Figure 3) du fait de la présence de récepteurs spécifiquesdes opiacés sur les mastocytes. Des faux positifs s’observent également avec lesAINS et avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les sar-tans [11]. Les premiers, en bloquant la voie de la cyclo-oxygénase, provoquent lasynthèse accrue de leucotriènes par les cellules et peuvent donc induire une réac-tion angio-œdémateuse localisée à la zone de test bien après leur lecture. De même,les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les sartans, de par un PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS mécanisme propre à chacun, entraînent une vasodilatation accrue qui peut être obs-ervée en regard des tests.
Figure 3. IDR irritante (morphine). IDR à la morphine diluée à 10-6 pseudopodique chez une patiente
n’ayant jamais eu de manifestation clinique d’hypersensibilité immédiate. Cette réaction locale est liée
à la stimulation directe des récepteurs aux opiacés situés à la surface des mastocytes et non à une
histamino-libération médiée par les IgE spécifiques.
Parfois, ce n’est pas le médicament testé qui est irritant, mais la peau du patient quiest irritable ! Ceci s’observe particulièrement pour les patch-tests chez les patientsatteints de dermatite atopique [6] ou chez des patients testés trop précocement aprèsune toxidermie, et, pour les pricks et les IDR chez les patients ayant une urticairechronique. Dans ce dernier cas, le sérum physiologique, témoin négatif, est un trèsbon moyen pour détecter un dermographisme et aide à l’interprétation des tests.
Pour les patch-tests, ce sera le patch-test au SLS concentré à 0,5 et/ou 0,25 qui per-met de mettre en évidence une peau irritable. De même, un patient ayant une aller-gie de contact à une substance X, peut avoir un test cutané papuleux et érythéma- I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS teux avec une substance Y, que celle-ci soit posée sur une ancienne zone d’eczémade contact non complètement cicatrisée ou à distance d’une lésion active, ou parceque la substance X est testée en même temps et à proximité de la substance Y.
Prick-tests et les intradermoréactions (IDR)
Les solutions conditionnées à partir d’un médicament existant sous forme de com-primé ou de gélule, sont préparées par la pharmacie de l’hôpital, de façon stérile, àpartir du médicament responsable de l’accident [12]. Chaque médicament est solu-bilisé dans de l’eau pour préparation injectable (EPPI) ou du chlorure de sodium à0,9 % pour une concentration finale comprise entre 1 et 5 % (c’est-à-dire entre 1 et5 g/100 mL). Chaque solution est répartie dans un flacon stérile brun pour éviter ladégradation par la lumière. La conservation de la solution est de 24 heures à tem-pérature ambiante et de 7 jours entre +4 °C et +8 °C.
Quand une forme injectable du médicament qui a causé l’accident est disponible,celle-ci est choisie de préférence et est utilisée pour les pricks selon les modalitésd’utilisation recommandées par le Vidal, c’est-à-dire après dilution si besoin dans del’eau PPI. Ils sont ensuite dilués pour les IDR jusqu’à une concentration qui dépendde leur caractère irritant. Ainsi, une ampoule de Clamoxyl® de 1 g reconstituée dans10 mL (soit 10 %) sert de solution prick.
Patch-tests
Il est préconisé de diluer le produit dans un véhicule inerte (en général de la vase-line, parfois du sérum physiologique, de l’alcool ou du propylène glycol) selon lesprotocoles de l’ICDRG (International Contact Dermatitis Research Group) [13] etselon des dilutions adaptées [14]. Dans le service, nous utilisons à la fois la batteriedu laboratoire Chemotechnique Diagnostics où les médicaments sont préparés envaseline à 10 % et parfois à 1 %, et aussi les médicaments préparés en solution prick PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS par la pharmacie. On observe habituellement des résultats concordants, mais toutediscordance nécessite le renouvellement des tests surtout si le patch-test au SLS,posé systématiquement, est négatif.
Les tests sont réalisés par les infirmières du service.
Prick-tests
Une goutte de la solution à tester est déposée sur la face antérieure de l’avant-braset on pique l’épiderme à travers la solution à l’aide d’une aiguille plastique ou métal-lique. Chaque test est associé à la réalisation de deux témoins positifs, l’un avec del’histamine (histamine base à 10 mg/mL) et l’autre avec de la codéine (phosphatede codéine à 9 %), et d’un témoin négatif avec du sérum physiologique. La lecturese fait à 20 minutes. Si les tests sont positifs, le bilan est arrêté. Si les tests sont néga-tifs, le bilan se poursuit avec les IDR.
On utilise la solution prick qui est diluée de 10 en 10 dans des flacons de sérumalbuminé jusqu’à une concentration qui est fonction de la nature irritante ou nondu médicament (Tableaux IV et V). En règle générale nous testons un médicamentà la dilution de 10-3 puis 10-2 de la solution prick. Nous ne testons pratiquementjamais de médicament en IDR en utilisant la solution prick pure voire à 10-1 sauf lesanesthésiques locaux. La solution devant être stérile, elle est filtrée à l’aide de filtresen ester de cellulose de 0,22 µm de diamètre. La quantité injectée pour chaque IDRest de 0,04 mL en moyenne (entre 0,03 et 0,05 mL) ce qui assure une certainereproductibilité des tests sur une même personne en cas de test douteux à vérifier,et d’une personne à l’autre lorsque la molécule est testée sur des témoins. La lectu-re se fait à 30 min en cas d’exploration d’une hypersensibilité immédiate (médiéepar les IgE) et à 48 ou 72 h pour le diagnostic d’hypersensibilité retardée (médiéepar les lymphocytes T).
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Patch-tests
Il suffit de déposer une goutte de solution prick ou de préparation en vaseline duproduit à tester dans une cupule en aluminium avec ou sans papier absorbant. Lacupule est ensuite appliquée sur la peau du dos et/ou au niveau des sites cutanésantérieurement atteints par la toxidermie notamment dans le cas des érythèmes pig-mentés fixes. La lecture se fait à 48, 72 ou 96 h, voire à 7 jours pour les corticoïdes,au moins 30 min après l’ablation des patch-tests pour éviter les erreurs de lecture encas de dos facilement irritable. Les open-tests sont déposés directement sur la peausans occlusion. Les patch-tests sont toujours réalisés en association avec deuxtémoins négatifs qui sont une cupule vide et une cupule avec l’excipient utilisé pourles tests, ceci pour éliminer une allergie de contact à l’un des constituants du maté-riel de test que ce soit l’aluminium des cupules [15], la vaseline [16] ou l’alcool [17].
On applique également systématiquement deux patch-tests au SLS à 0,5 et 0,25 %comme témoin de l’irritabilité de la peau du patient testé.
Elle tient compte de différents paramètres.
Critères de positivité
Tout résultat de test doit être interprété à l’aide des critères de positivité. Un cer-tain nombre de faux positifs sont ainsi éliminés très rapidement.
Pour les prick-tests et les IDR, un test est positif (Figure 4) si on observe une lésiond’urticaire franche, c’est-à-dire papule de diamètre supérieur ou égal à 3 mm asso-ciée à un érythème périphérique et à un prurit. La positivité est toujours comparéeaux témoins positifs et négatifs. Ainsi, une IDR papuleuse sans érythème ni pruritest en général irritative. En cas d’exploration d’une toxidermie, l’IDR à lectureretardée est positive si on observe une papule inflammatoire indurée et/ou eczéma-tiforme en regard de la zone de test.
Pour les patch-tests, un test positif reproduit un eczéma expérimental (Figure 5). Laréaction observée est cotée selon une nomenclature établie par l’ICDRG(Tableau III). Un patch érythémateux est négatif ; un patch érythémateux, papu-leux, sans vésicule est positif (+), mais sa pertinence peut être moyenne. La répon-se irritative est très évocatrice devant un aspect fripé, non infiltré, limité à la zone PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Figure 4. IDR positive. IDR à l’amoxicilline positive du fait de la présence d’une papule blanche urtica-
rienne entourée d’un érythème mal limité.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Figure 5. Patch positif ++ du fait de l’existence d’une réaction inflammatoire associant érythème,
œdème et vésicules, réaction débordant la cupule de la substance testée et contournant la cupule
sous-jacente.
Tableau III. Cotation des patch-tests.
Réactions
Cotation
Positive forte : érythème + œdème + vésicules Positive extrême : érythème + œdème + bulles PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS de contact et à l’origine d’une sensation de brûlure plutôt que d’un prurit. Il existepar ailleurs des réactions irritatives très caractéristiques comme :– l’effet savon qui correspond à une peau rosée ou légèrement luisante et fripée ;– l’effet shampooing qui est un effet savon plus important, débordant de la surface – l’effet bord, réaction érythémateuse et vésiculeuse en regard du rebord des cupu- les, qui est considérée comme irritative sauf pour les corticoïdes ; – l’aspect pustuleux sur fond œdémateux qui s’observe avec les ammoniums quater- – l’aspect bulleux qui est secondaire à l’application d’un produit irritant à trop forte concentration et qui se différencie d’une positivité à trois croix par la netteté deses limites et par son évolution vers la nécrose (Figure 6).
Figure 6. Réaction irritative bulleuse caractéristique secondaire à la pose de patchs
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Témoins positifs et négatifs
Tout test doit être comparé aux témoins négatifs et positifs. Ainsi, un prick positifalors que le témoin négatif (sérum physiologique) est positif doit être retenu commenon spécifique car il traduit un dermographisme, et l’exploration allergologique doitêtre poursuivie (IDR). De même, un patch fortement érythémateux ne doit pas êtreretenu positif si une réaction similaire est observée avec l’un des patchs au SLS(Figure 1).
Pertinence des tests
Tout résultat de test cutané réalisé dans le cadre d’une réaction après la prise d’unou de plusieurs médicaments est systématiquement confronté à l’anamnèse de l’ac-cident. Ainsi, devant tout test discordant avec la clinique, le test est réalisé sur aumoins un témoin sain. Il est recommandé par certains de prendre 20 témoins, lerisque d’induire une sensibilisation étant extrêmement faible [18]. Ces témoins sontidéalement des personnes ayant présenté une réaction avec le médicament testémais pour lequel le diagnostic d’hypersensibilité a été écarté. Mais en pratique quo-tidienne, ceci est très difficile voire impossible. Si le test sur le(s) témoin (s) repro-duit la même réaction que sur le patient, on conclut à un test irritatif. On refait alorsle test à une dilution supérieure jusqu’à pouvoir déterminer une concentration debonne valeur diagnostique. Car, à l’inverse, on ne doit pas conclure trop vite à untest irritatif et prendre le risque de redonner le médicament et d’induire un acci-dent, surtout si l’accident initial était sévère.
Molécules connues pour être irritantes
Un certain nombre de médicaments sont, par expérience, retenus irritants, soit enprick (Tableau IV), soit en patch. Même si ces médicaments ont déjà été testés etont déjà une dilution adaptée définie pour limiter les faux positifs, il ne faut pashésiter, pour un patient, à refaire le test si celui-ci s’avère positif pour une dilutionsupérieure à celle connue pour être toxique, et ce d’autant plus que le médicamentn’est pas souvent testé et qu’un très petit nombre de séries est rapporté à ce sujet.
PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Résultats. Médicaments irritants et toxiques en tests cutanés Depuis 1998, nous tenons à jour la liste des médicaments irritants pour lesquels desdilutions spécifiques nous permettent d’éviter des réactions faussement positives.
Du fait de l’activité du service, les tests les plus étudiés sont les tests immédiats(Tableaux IV et V). La valeur de notre série de médicaments est difficile à apprécierpuisqu’il n’y a pas de corrélation molaire entre les préparations des différents testsréalisés pour les médicaments. Les dilutions irritatives ne peuvent donc pas êtrecomparées d’un médicament à l’autre ou d’une classe médicamenteuse à l’autre.
Ceci s’applique également à un même médicament existant sous forme compriméet sous forme injectable, le comprimé étant préparé en solution prick à une concen-tration de 1 à 5 %, alors que la forme injectable est préparée selon les modalités d’u-tilisation recommandées par le Vidal et donc à une concentration très variable etparfois très éloignée de celle du comprimé. Par exemple, un comprimé de Ciflox à200 mg est dilué dans 5 mL (soit 4 %), alors que la solution injectable comprend200 mg dans 100 mL (soit 0,2 %).
Cette absence d’homogénéisation des concentrations utilisées explique, de la mêmefaçon, la difficulté de comparaison de nos résultats à ceux de la littérature, cette der-nière étant d’ailleurs plutôt pauvre dans ce domaine. Par exemple, les concentra-tions rapportées irritantes par A. Barbaud et al. (Tableau I) sont différentes de cel-les utilisées dans notre service. Si on essaie de les comparer, on s’aperçoit :– d’une part, que pour certains médicaments les concentrations irritantes sont par- fois très éloignées ; c’est l’exemple de la cloxacilline pour laquelle la dilution irri-tante retenue varie d’un facteur 10 000 ; – d’autre part, que certains médicaments sont retenus irritants chez les uns mais pas chez les autres et inversement ceci à cause de modalités de préparation différente.
C’est le cas du paracétamol. Ainsi, pour A. Barbaud et al., il nécessite d’être testé enIDR au maximum à une concentration de 1 mg/mL et avec une dilution de 10-1 pourne pas être irritant, alors que dans notre série, nous n’avons jamais observé de réac-tion irritative avec cette molécule testée avec la forme injectable, pure à 10 mg/mLpour les pricks, et diluée à 10-3 puis à 10-2 pour les IDR. En fait, notre IDR à 10-2 cor-respond à la dilution conseillée par A. Barbaud et al.
De la même manière, en ce qui concerne la chloroquine, certains préconisent de latester au maximum à 50 mg/mL diluée à 10-1 [3], alors que d’autres conseillent de latester avec 100 mg dilués à 10-3 [19].
L’idéal serait donc de rapporter toutes les concentrations à une concentrationmolaire. Mais il semble que d’autres facteurs, indépendants des concentrations,soient nécessaires pour expliquer les différences de résultats, puisque pour unemême concentration utilisée pour un médicament, la dilution irritante retenue pourun test peut différer d’une équipe à l’autre.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Pour certaines molécules, les tests cutanés ont une très faible valeur diagnostique.
Ceci s’observe par exemple avec les fluoroquinolones (FQ). Les tests cutanés auxFQ sont en effet peu fiables, car souvent négatifs, et parfois faussement positifs[20,21]. Nous avons nous aussi observé les deux cas de figure. Il en est de même avecles tests cutanés à l’aspirine et aux AINS qui sont généralement négatifs mais par-fois positifs (Tableau I). Avec les anesthésiques locaux, les pricks sont très générale-ment négatifs, alors que les IDR donnent fréquemment des faux positifs lorsqu’ellessont réalisées à 10-1 et pures [22]. De la même manière, certaines molécules ne sontpas irritantes en prick ni en IDR, mais le sont en patch. C’est le cas par exemple desvaccins : alors que les pricks purs et les IDR au 10-3 puis au 10-2 ont une bonne valeurdiagnostique de l’HS immédiate [23], la valeur diagnostique des IDR à lecture tar-dive et des tests épicutanés aux anatoxines est controversée [24] avec un nombrerelativement élevé de faux positifs [25]. Il faut souligner qu’il est normal qu’un indi-vidu étant vacciné et ayant donc des LT spécifiques des protéines vaccinales déve-loppent une HS retardée au vaccin. Il ne faut donc pas tenir compte de ces résul-tats d’HSR pour les vaccins. De même, en ce qui concerne les bêtalactamines, lespricks et les IDR sont fiables. En revanche, pour les patch-tests, la sensibilité estconsidérée comme faible mais la spécificité est excellente comme en témoigne lapositivité des tests de provocation orale observée après des patch-tests positifs. Enfait ce qui est considéré comme une faible sensibilité est en réalité la démonstrationque la majorité des accidents d’allure allergique n’implique pas des effecteurs del’immunité spécifique. Ceci est bien connu pour les accidents d’allure HS immé-diate (urticaire, angiœdème) où moins de 10 % des accidents sont dus à un méca-nisme IgE dépendant [26]. Ceci est moins connu pour les accidents de type retardé(toxidermies érythémateuses) bien que d’authentiques cas de réaction pseudo-aller-giques aient été décrits.
À l’inverse, pour les anesthésiques généraux, les pricks et les IDR ont une excel-lente sensibilité et spécificité et les concentrations maximales à utiliser afin d’évi-ter des réactions faussement positives ont été déterminées pour chaque molécule([27] ; Tableau VI).
PRÉCAUTIONS À PRENDRE AVEC CERTAINS MÉDICAMENTS IRRITANTS ET TOXIQUES DONNANT DES TESTS CUTANÉS FAUSSEMENT POSITIFS Tableau VI. Anesthésiques généraux : modalités des tests IDR [26].
Molécule
Concentrations maximales
Enfin, certains médicaments et même certaines familles de médicaments sontconnus pour être irritants. C’est le cas des macrolides et apparentés même si les testscutanés sont le plus souvent négatifs. A. Barbaud et al. ont ainsi déterminé uneconcentration maximale pour l’érythromycine [3]. Nous avons également observéune irritabilité avec les tests à l’érythromycine, mais dans notre série, à concentra-tion égale, elle est plus importante puisque la préparation nécessite deux dilutionssupplémentaires pour ne plus être irritante. Dans cette famille, nous avons égale-ment retenu une irritabilité des IDR à la spiramycine, la roxithromycine et la pris-tinamycine (Tableau IV) et il a été rapporté de tests irritants avec la spiramycine etl’érythromycine chez un patient ayant présenté une urticaire [28]. En revanche, lestests immédiats et retardés à la josamycine réalisés chez l’une de nos patientes cor-rélaient bien avec l’histoire clinique [29]. Cette disparité des résultats est observéeavec d’autres séries. Un autre exemple est celui du célécoxib. Testé en solution pure,il a été observé des réactions faussement positives puisque la réintroduction dumédicament chez 8 patients testés n’a jamais entraîné de récidive de la toxidermie.
Par ailleurs, les tests réalisés avec la solution diluée à 5 et 10 % restaient négatifs[30]. Cependant, il est souvent difficile de retenir dans la littérature des moléculesirritantes car les concentrations utilisées pour les tests ne sont pas toujours men-tionnées, ni la manière avec laquelle la solution a été préparée.
I. GUILLOT, A. NOSBAUM, F. COUSIN, V. CHAMBOST, A. KERHOAS, F. BÉRARD, J-F. NICOLAS Tout test cutané positif doit être discuté et toujours interprété en fonction des pro-pres témoins du patient testé et éventuellement des tests réalisés sur des patientstémoins. Le résultat doit également être confronté à l’histoire clinique et le testréitéré s’il persiste un doute avant de conclure à une allergie « vraie » ou avanttoute réintroduction.
Une homogénéisation des tests doit être réfléchie pour pouvoir comparer les sériesde patients d’un centre à l’autre et discuter de la sensibilité des tests.
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Source: http://cicgrenoble.lyon.inserm.fr/SAM/bibliographie/14_Guillot.pdf