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Enfer infecc 24 (4)

ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 254 Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras Jerónimo Pachón, José Miguel Cisneros, Antonio Ramón Collado-Romacho, José Manuel Lomas-Cabezas, Fernando Lozano de León-Naranjo,Jorge Parra-Ruiz y Antonio Rivero-Román por la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI). España.
Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) son un grupo de
Introducción
enfermedades en aumento progresivo en las dos últimas
décadas, con morbilidad y mortalidad elevadas. En los
Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) son un grupo últimos años han aparecido avances en el tratamiento de
de enfermedades en aumento progresivo en las dos últi- estas enfermedades, como consecuencia de la aparición de
mas décadas, fundamentalmente en ámbito nosocomial.
nuevos medicamentos y de nuevos conocimientos
Su importancia radica, además, en la morbilidad y mor- derivados de diferentes tipos de estudios, los cuales
talidad secundarias a estos procesos, especialmente enel caso de los causados por hongos filamentosos1. Entre mejoran el pronóstico de algunas de las IFI y aumentan las
ellas, las candidiasis son los procesos más frecuentes, con opciones terapéuticas en diversos tipos de situaciones
una incidencia de candidemias de 0,9/1.000 ingresos en clínicas. Estos conocimientos necesitan valorarse para su
nuestro país2, las cuales inciden más frecuentemente en aplicación a la práctica clínica, en base a la evidencia
pacientes con neoplasias hematológicas y en aquellos in- científica disponible y a la experiencia clínica. Por ello, la
gresados en áreas de cuidados intensivos de adultos o ni- Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas ha
ños, sin olvidar la frecuencia en otros pacientes inmuno- desarrollado este documento de consenso sobre las
deprimidos como los que padecen infección por el virus recomendaciones para el tratamiento de las IFI.
de la inmunodeficiencia humana (VIH) avanzada o losreceptores de trasplantes. Un aspecto que considerar es la Palabras clave: Micosis invasoras. Tratamiento. Evidencia
frecuencia creciente de las especies diferentes a Candidaalbicans, menos sensibles a los antifúngicos y que pueden científica. Recomendaciones.
llegar a representar la mitad de los episodios. Entre loshongos filamentosos, deben destacarse las infecciones porespecies de Aspergillus que inciden en pacientes con neu-tropenia profunda y prolongada, así como en receptores de trasplantes y otros inmunodeprimidos. Otras micosisinvasoras son menos frecuentes, destacando las infeccio- Invasive fungal infections have increased progressively in
nes por Cryptococcus neoformans, sobre todo la forma de the last decades, producing elevated morbidity and
meningitis en pacientes con infección por el VIH avanza- mortality. In recent years, there have been numerous
da, y las infecciones emergentes por otros hongos fila- advances in the treatment of these diseases, with the
introduction of new drugs in clinical practice and the
El presente documento es una Guía de Práctica sobre information derived from several types of studies. This has
el tratamiento de los pacientes con micosis invasoras improved the prognosis of some invasive fungal infections
para su uso en la práctica clínica diaria, basada en la evi- and increased the therapeutic options in various clinical
dencia existente en el momento de su elaboración y, portanto, sujeta a las modificaciones derivadas de las nue- situations. This new knowledge must be assessed to
vas evidencias que en el futuro estén disponibles, en un determine its application in clinical practice, taking into
área del conocimiento con problemas de tratamiento aún account available scientific evidence and clinical
no resueltos. Por otra parte, no es una revisión de la ex- experience. With this aim, the Andalusian Society of
tensa literatura médica existente sobre las micosis in- Infectious Diseases has developed this consensus
vasoras ni una edición de las Guías de Práctica Clínica document containing recommendations for the treatment
más prestigiosas sobre algunas de las micosis invasoras3, of the invasive fungal infections.
a las que remitimos al lector interesado en profundizaren los diferentes aspectos de estos procesos. Del mismo Key words: Invasive mycoses. Treatment. Scientific
modo, dado que recientemente se han revisado los fárma- evidence. Recommendations.
cos antifúngicos 4, hemos excluido este apartado de lapresente Guía.
Como método de elaboración de esta Guía se propuso un equipo compuesto por especialistas en Medicina Inter- Correspondencia: Dr. Jerónimo Pachón.
na expertos en Enfermedades Infecciosas, cada uno de los Servicio de Enfermedades Infecciosas.
cuales elaboró el primer borrador de uno de los cuatro apar- Hospitales Universitarios Virgen del Rocío.
Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla. España.
tados que la integran, con un formato y metodología pre- Correo electrónico: jeronimo.pachon.sspa@juntadeandalucia.es definidos. Los documentos iniciales fueron discutidos en Manuscrito recibido el 1-10-2005; aceptado el 27-11-2005.
una sesión de trabajo, para dar lugar al primer borrador 254 Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 255 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras conjunto el cual se difundió a través del portal de Internet Tratamiento de la candidiasis invasora
de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas(SAEI), para su estudio por todos los miembros de la SAEI Concepto y epidemiología
durante 30 días y el envío de sugerencias al coordinador En este apartado nos vamos a centrar en comentar el del documento. Con las sugerencias recibidas, el grupo de tratamiento de las candidiasis sistémicas y/o con afecta- trabajo elaboró el borrador final, el cual fue finalmente de- ción orgánica, excluyendo aquellas formas de candidiasis batido y aprobado en una sesión de trabajo de la SAEI el 25 de junio de 2005. La versión actual, documento oficialde la SAEI, se ha finalizado a partir de las modificaciones Especies y sensibilidad
La profilaxis antifúngica con fluconazol en pacientes he- Como se ha referido, esta Guía está basada en la evi- matológicos y el amplio uso de antifúngicos en pacientes dencia científica. Para graduar ésta se han seguido los es- inmunodeprimidos y críticos, ha convertido a las resisten- tándares de calidad propuestos por la Infectious Diseases cias en un problema serio y creciente. Las especies impli- cadas en patología humana y su patrón de sensibilidadestán detalladas en la tabla 1.
Tratamiento
a) Grado I. Evidencia desde al menos un ensayo contro- Las recomendaciones establecidas en este apartado es- lado y aleatorizado, bien diseñado.
tán basadas en las publicaciones existentes, siendo éstas b) Grado II. Evidencia desde al menos un ensayo bien ensayos clínicos aleatorizados en las formas hematógenas diseñado sin aleatorización, desde estudios analíticos de agudas, y presentación de casos clínicos o series limitadas cohortes o casos y controles (preferiblemente de más de un en las otras formas de presentación de la candidiasis. En centro), desde múltiples series temporales, o desde resul- la tabla 2 se resumen las indicaciones principales en el tados muy evidentes en experimentos no controlados.
tratamiento de las candidiasis invasoras.
c) Grado III. Evidencia desde las opiniones de expertos respetados, basada en la experiencia clínica, estudios des- Candidemia y candidiasis diseminada
En la actualidad contamos, en el arsenal terapéutico frente a estas formas de candidasis invasora, con los deri- vados triazólicos, anfotericina B y caspofungina.
Disponemos de varios ensayos clínicos aleatorizados que a) Categoría A. Buena evidencia que apoya la recomen- muestran que fluconazol es, en aquellas especies suscep- tibles, tan eficaz como anfotericina B para el tratamiento b) Categoría B. Moderada evidencia que apoya la reco- de la candidemia y con un perfil de seguridad superior. El primer estudio6, multicéntrico y aleatorizado, evaluó la se- c) Categoría C. Pobre evidencia para apoyar la reco- guridad y eficacia de anfotericina B desoxicolato (ABD) (0,5-0,6 mg/kg/día) y fluconazol (400 mg/día) en 206 pa- d) Categoría D. Moderada evidencia que apoya la reco- cientes, no neutropénicos ni inmunodeprimidos, evidenció que ambos fármacos tenían una tasa equivalente de éxitos e) Categoría E. Buena evidencia que apoya la recomen- (70% frente a 79% para fluconazol y ABD, respectivamen- te) con una toxicidad renal significativamente menor en elgrupo de fluconazol (2% frente a 37%). En un segundo es- Apartados del documento
tudio7, de diseño y población similares al anterior, los pa-cientes fueron aleatorizados a recibir ABD (0,6 mg/kg/día, 1. Tratamiento de la candidiasis invasora.
42 pacientes) o fluconazol (6 mg/kg/día tras dosis inicial de 12 mg/kg/día, 42 pacientes), obteniéndose el éxito terapéu- 3. Tratamiento de la aspergilosis invasora.
tico en el 57% de los pacientes que recibieron fluconazol y 4. Tratamiento de las infecciones invasoras por otros en el 62% de los que fueron tratados con ABD. Este estu- dio confirma el mejor perfil de seguridad de fluconazol TABLA 1. Sensibilidad de las distintas especies de Candida
Candida spp.
Fluconazol
Itraconazol
Flucitosina
Anfotericina B
Caspofungina
Voriconazol
S: sensible; S-DD: sensibilidad dosis/distribución dependiente; I: intermedia; R: resistente.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 256 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras TABLA 2. Resumen de las indicaciones del tratamiento en la candidiasis invasora
Situación
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Bibliografía
Se indica la calidad y potencia de la evidencia cuando está disponible.
ABD: anfotericina B desoxicolato; ABL: anfotericina B liposomal.
(19% de deterioro de función renal en el grupo de flucona- Por todo lo comentado previamente, consideramos que zol frente al 43% del grupo de ABD).
el tratamiento de elección para el paciente estable sin neu- En un estudio multicéntrico, prospectivo y aleatoriza- tropenia, y que no ha recibido previamente azoles, es flu- do, anfotericina B complejo lipídico (ABCL), a dosis de conazol [AI], a dosis de 6 mg/kg/día. ABD y caspofungina 5 mg/kg/día, demostró actividad terapéutica equivalente han demostrado una eficacia equivalente a fluconazol en a la ABD para el tratamiento de la candidemia nosoco- mial8. En un ensayo clínico posterior, aleatorizado y doble En pacientes estables que han recibido azoles o que tienen ciego, de 224 pacientes con candidiasis invasora, caspo- neutropenia el tratamiento de elección es ABD o caspofungi- fungina mostró eficacia terapéutica equivalente a ABD na [AI]. En pacientes con sepsis grave o shock séptico el tra- (73% frente a 62%) con una tasa significativamente menor tamiento recomendado sería ABD (Ն 0,7 mg/kg/día) o caspo- de efectos adversos 9. Por último, en un ensayo reciente aleatorizado 2:1, se comparó voriconazol con ABD seguida Los efectos adversos de la ABD son muy frecuentes e im- de fluconazol, en 422 pacientes no neutropénicos con can- portantes, y no sólo por su gravedad potencial, sino por im- didemia, mostrando tasas de éxito terapéutico equivalen- pedir que se alcancen dosis eficaces frente a muchas IFI.
tes (65% frente a 71%) y sin diferencia en la mortalidad, Clásicamente, ABD se infundía durante un período de existiendo significativamente mayor número de suspen- 2-6 h, aunque diversos estudios han mostrado que su infu- siones del tratamiento a causa de cualquier efecto adver- sión continua durante 24 h disminuye significativamente so en el grupo de voriconazol (15% frente a 7%) y, en cam- la tasa de efectos adversos, incluida la insuficiencia re- bio, con toxicidad renal significativamente mayor en el nal12-14, y ello permite, incluso, alcanzar dosis más eleva- grupo de ABD/fluconazol (21% frente a 8%)10.
das13; hay que resaltar que la perfusión durante 24 h ne- Actualmente no está establecido el tratamiento com- cesita una vía venosa específica. La insuficiencia renal es binado de la candidemia. Sólo disponemos de un ensayo también menos frecuente si la ABD se administra junto a clínico, aleatorizado, doble ciego, de 219 pacientes, no neu- 500-1.000 ml/día de suero fisiológico12-14. Por ello, siempre tropénicos, donde el tratamiento de 2 semanas con fluco- que se administre ABD debe considerarse su uso en per- nazol (800 mg/día), junto a ABD durante los primeros fusión continua y/o con sobrecarga salina.
5-6 días, demostró tasas similares de éxito al tratamiento Una vez se conozca la especie de Candida, se debe ade- aislado con fluconazol (800 mg/día) durante el mismo cuar el tratamiento antifúngico atendiendo a la sensibili- tiempo, aunque con una tendencia hacia un aclaramiento dad de la misma. Además, se recomienda una exploración más rápido de la fungemia en el grupo de tratamiento oftalmológica para descartar endoftalmitis [AII] y la reti- rada del catéter venoso central siempre que sea la causa 256 Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 257 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras de la candidemia15 [BII]. Debe tratarse hasta 2 semanas tentes a fluconazol21. Si existe intolerancia a ABD puede después del último hemocultivo positivo y de la resolución utilizarse anfotericina B liposomal (ABL) (Ն 3 mg/kg/día).
de los signos y síntomas de la infección, manteniendo un El tratamiento se debe mantener en función de la res- mínimo de 4 semanas si se constata afectación visceral.
puesta clínica, habitualmente 2-3 semanas22. No se acon-seja el uso de anfotericina B intraperitoneal por el eleva- Otras formas de candidiasis invasora
En estas situaciones no existen ensayos clínicos que avalen la utilidad de un antifúngico frente a otro, por lo Neumonía
que las recomendaciones que se especifican se han basado En el contexto de una candidiasis hematógena disemi- en la experiencia del manejo de las candidemias y las des- nada, no requiere manejo específico. Las descripciones cripciones de series limitadas y casos aislados de las otras anecdóticas de neumonía primaria, en relación con aspi- formas de candidiasis invasora que se describen a conti- raciones orofaríngeas, se han tratado en la mayoría de los nuación [CIII], salvo que se indique lo contrario.
casos con ABD (0,7-1 mg/kg/día)3 [BIII].
Candidiasis diseminada crónica (hepatoesplénica)
Endoftalmitis
Esta manifestación de candidiasis ocurre casi exclusiva- Existen dos formas en función del mecanismo de adqui- mente en pacientes con neoplasias hematológicas que aca- sición: la hematógena, en el contexto de una candidiasis ban de recuperarse de un episodio de neutropenia.
diseminada y la forma posquirúrgica.
De la misma forma que en la candidemia, los pacientes Fluconazol (6-12 mg/kg/día) puede utilizarse inicialmen- clínicamente estables y que no han recibido profilaxis pre- te y como tratamiento de secuenciación oral23 [BIII]. Otro via con azoles deben recibir fluconazol (6 mg/kg/día) [BIII], tratamiento clásicamente recomendado es la utilización mientras que si no cumplen alguna de estas condiciones de ABD (1 mg/kg/día), que podría asociarse a flucitosina son candidatos al tratamiento con ABD (Ն 0,7 mg/kg/día).
(100 mg/kg/día) en los casos más graves [BIII]. Voricona- En los casos con intolerancia o toxicidad a la ABD se reco- zol o caspofungina puede tener un papel en los casos don- mienda la utilización de caspofungina16 o formulaciones li- de los tratamientos de primera línea no pueden ser usados pídicas de anfotericina (3-5 mg/kg/día). Una vez trans- por toxicidad o resistencia 24,25. El tratamiento se debe curridas 1-2 semanas, conseguida la estabilización del mantener hasta la resolución o estabilización del cuadro, paciente y conocida la especie y susceptibilidad, debe man- lo que generalmente se consigue en 6-12 semanas. La vi- tenerse un curso prolongado de fluconazol17 por vía oral trectomía precoz y la administración intravítrea de anfo- durante un mínimo de 6 semanas y hasta la calcificación tericina B (5-10 ␮g en 0,1 ml) se recomiendan en pacientes o resolución de las lesiones. En caso de especies de Candi- con déficit visual sustancial y en las formas posquirúrgi- da resistentes a fluconazol, puede utilizarse tratamiento de continuación con voriconazol o itraconazol por vía oral.
Meningitis
Candidiasis urinaria
Puede aparecer como complicación de una candidiasis En muchas ocasiones la candiduria no es expresión de diseminada o en relación con procedimientos neuroquirúr- IFI. Por ello, sólo está recomendado el tratamiento de la candiduria en pacientes sintomáticos, neutropénicos, re- ABD (0,7-1 mg/kg/día)28, o dosis equivalente de una for- ceptores de trasplantes renales y en aquellos que van a ser mulación lipídica 29, junto a flucitosina (100 mg/kg/día) sometidos a manipulaciones urológicas18 [BIII]. En todos parece ser el tratamiento de primera línea [BIII] mien- los casos es recomendable la retirada, o el recambio si ésta tras que fluconazol es utilizado principalmente como tra- no es posible, del catéter urinario. Siempre debe descar- tamiento secuencial o supresor30. Caspofungina podría ser tarse que la candiduria sea expresión de una candidiasis útil en situaciones refractarias al tratamiento convencio- nal31. La buena penetración de voriconazol en el sistema Los antifúngicos recomendados actualmente son: fluco- nervioso central (SNC) podría favorecer su futura indica- nazol (200 mg/día v.o. o i.v.)19 [BII] o, en caso de especies ción en esta forma de candidiasis invasora. El tratamiento resistentes a azoles, ABD (0,3-1 mg/kg/día)3 [BII]. La du- debe mantenerse hasta un mínimo de 4 semanas tras la ración del tratamiento (7-14 días) debe ajustarse a las cir- resolución de las manifestaciones clínicas, analíticas y ra- cunstancias clínicas. Dado que, a diferencia de la ABD, diológicas. En aquellos casos asociados a procesos neuro- con las formulaciones lipídicas se alcanzan bajas concen- quirúrgicos es necesaria la retirada del material protésico.
traciones en riñón, está especialmente desaconsejado suuso en esta forma de candidiasis.
Endocarditis candidiásica
Como en el resto de formas de candidiasis invasoras dis- Peritonitis
tintas a la hematógena aguda, no existen evidencias de Existen básicamente dos escenarios clínicos: la perfora- cuál es el mejor tratamiento. ABD (0,7-1,2 mg/kg/día) con ción de la pared intestinal, ya sea traumática o quirúrgi- o sin flucitosina (100 mg/kg/día) podría ser el tratamiento ca20, y el paciente sometido a diálisis peritoneal.
recomendado [BIII]. En aquellos casos con respuesta al El tratamiento implica la corrección del defecto anató- tratamiento y etiología por especies de Candida sensibles mico, el drenaje quirúrgico del absceso y la retirada, du- a azoles se puede continuar tratamiento secuencial con rante al menos 2 semanas, del catéter de diálisis [BIII]. La mayoría de los clínicos consideran adecuado el tratamien- También han sido utilizados con éxito ABL32,33, caspo- to con fluconazol (6 mg/kg/día i.v.) [BIII], reservando el fungina cuando el tratamiento convencional está limitado uso de ABD (Ն 0,7 mg/kg/día) en caso de especies resis- por su toxicidad y perfil de resistencias34-36, y voriconazol, Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 258 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras por su perfil farmacocinético, constituyen alternativas te- zo pero disminuye el riesgo de recidivas de la enfermedad y, además, es bien tolerada cuando se administra por un No debe olvidarse que el tratamiento de la endocarditis período de tan sólo 2 semanas44,45. Se ha demostrado que candidiásica es médico y quirúrgico. Se recomienda man- itraconazol es menos eficaz que fluconazol cuando se em- tener el tratamiento antifúngico al menos 6 semanas tras plea en la fase de consolidación del tratamiento46 [BI].
el recambio valvular, el cual debería ser obligado. Si el re- El empleo de ABL (4 mg/kg/día) y ABCL (a dosis de 1, cambio no es posible, se necesita un régimen supresor a 2, 2,5 y 5 mg/kg/día) no mejora los resultados obtenidos largo plazo, probablemente indefinido [CIII].
por la ABD45,47,48 [AI]. Las diferencias de coste entre lasformulaciones lipídicas de anfotericina B y la ABD y el Osteomielitis y artritis por Candida
hecho de que no mejoren la eficacia obtenida con esta últi- Se recomienda iniciar el tratamiento médico con ABD ma, justifican en nuestra opinión que la ABD deba ser con- (Ն 0,6 mg/kg/día) durante 2-3 semanas, seguido de flu- siderada de elección para el tratamiento de la meningitis conazol (400 mg/día) para completar un tratamiento de 6-12 meses38 [BIII]. Caspofungina constituye un potencial La combinación fluconazol y flucitosina ha demostrado componente del arsenal terapéutico en caso de fracaso con su eficacia en el tratamiento de la meningitis criptocóci- el tratamiento convencional y/o toxicidad39. Es necesario, ca49 [BII]. Sin embargo, el empleo de esta pauta se ha aso- cuando sea posible, el desbridamiento o drenaje quirúrgi- ciado a frecuente toxicidad, especialmente mielotoxicidad co. En las infecciones de prótesis articulares está indicado e intolerancia digestiva 49. Por ello, sólo se recomienda el recambio del material protésico40.
como alternativa al tratamiento estándar en caso de into-lerancia o falta de respuesta50 [CII].
La terapia óptima en pacientes con fracaso terapéutico Tratamiento de la criptococosis
es desconocida. Parece razonable recomendar el uso deABD con o sin flucitosina en aquellos pacientes que ha- Concepto
yan sido tratados con fluconazol inicialmente, mantenien- La criptococosis es una infección sistémica causada por do el tratamiento hasta que se verifique una respuesta clí- el hongo levaduriforme y capsulado denominado C. neofor- nica [BIII]. Voriconazol tiene una excelente actividad in mans. La infección por el VIH es la causa predisponente vitro frente a Cryptococcus spp. y ha demostrado eficacia en alrededor del 80-90% de los casos de criptococosis, ocu- en el tratamiento de meningitis criptocócica que han fra- rriendo por lo general en pacientes con recuento de linfoci- casado al tratamiento51 [CIII]. Por ello, puede ser una al- tos CD4+ inferiores a 100/␮l41. El uso de los tratamientos ternativa en caso de fracaso o intolerancia al tratamiento antirretrovirales de gran actividad (TARGA), ha reducido estándar50. Las dosis de voriconazol recomendadas para el en los últimos años de forma drástica su incidencia en paí- tratamiento de las meningitis criptocócicas son las habi- ses desarrollados. El trasplante de órganos es la segunda causa predisponente de criptococosis, la cual, también ha Los pacientes infectados por el VIH con criptococosis que sido descrita en pacientes con disminución idiopática de han completado la terapia inicial deben seguir recibiendo linfocitos CD4+42,43. La meningitis es con mucha diferencia tratamiento de forma indefinida (profilaxis secundaria) la forma clínica más frecuente y en la que existen eviden- hasta que se consiga la restauración del sistema inmuni- cias sobre el tratamiento más eficaz, por lo que nos referi- tario como consecuencia de la realización del TARGA [AI].
Fluconazol a dosis de 200 mg/día es el fármaco de elecciónpara esta indicación ya que ha demostrado mayor eficacia Especies de Cryptococcus
que itraconazol para prevenir la aparición de recidivas52,53 El género Cryptococcus incluye diversas especies, de las [AI]. Así mismo, parece razonable extender esta recomen- que C. neoformans se considera el patógeno humano más dación a otros pacientes inmunodeprimidos mientras que importante. Se han descrito casos de enfermedad en hu- permanezcan en esta situación [CIII].
manos por otras especies, C. laurentii y C. albicans, espe- No disponemos de los estudios necesarios para realizar cialmente en sujetos inmunodeprimidos.
una recomendación concluyente respecto a los criterios deretirada de la profilaxis secundaria anticriptocócica. Se ha Tratamiento
sugerido que en pacientes infectados por el VIH se podría En ausencia de tratamiento la meningitis criptocócica retirar la profilaxis secundaria en aquellos pacientes que es una enfermedad de curso fatal. El tratamiento de elec- permanecen asintomáticos respecto a la criptococosis y ción consiste en una fase de inducción de 2 semanas con que hayan conseguido una respuesta inmunológica man- ABD a dosis de 0,7 mg/kg/día en combinación o no con flu- tenida con el TARGA, definida como el incremento de citosina a dosis de 100 mg/kg/día, seguido de una fase las cifras absolutas de linfocitos CD4+ por encima de 100- de consolidación del tratamiento con fluconazol a dosis de 200/␮l durante al menos 6 meses y en al menos dos deter- 400 mg/día durante 8 semanas; en caso de respuesta mi- crobiológica tardía, debe mantenerse el tratamiento 8 se-manas desde que el cultivo de líquido cefalorraquídeo(LCR) sea estéril [AI]. Con esta pauta la mortalidad es Tratamiento de la aspergilosis invasora
baja (< 10%) y la respuesta microbiológica es aproximada-mente el 70%44,45. Se ha discutido sobre la conveniencia o Concepto
no de añadir flucitosina a la ABD durante la fase de in- La aspergilosis invasora (AI) se ha convertido en la pri- ducción del tratamiento de la meningitis criptocócica. La mera causa de micosis por hongos filamentosos y la se- adición de flucitosina no mejora el pronóstico a corto pla- gunda causa de IFI, sólo superada por Candida spp. 54.
258 Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 259 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras Dado que Aspergillus es un hongo ubicuo, la exposición a TABLA 3. Clasificación de las formas clínicas de la aspergilosis
sus esporas es habitual, si bien la enfermedad por inva- invasora
sión tisular de este hongo no es un evento frecuente y, Aspergilosis relacionada con la presencia de un cuerpo extraño, como en el caso de otras infecciones fúngicas, aparece en el contexto de una situación de inmunosupresión.
La AI es una infección excepcionalmente grave, con una Infección cutánea: en traumatismos o en grandes quemados incidencia que oscila entre el 5 y el 20%, en pacientes con Infección del lecho quirúrgicoInfección asociada a un cuerpo extraño: catéteres, endocarditis neutropenia o disfunción de neutrófilos y/o macrófagos, quimioterapia citotóxica, tratamiento crónico con corticoi-des, trasplante de progenitores hematopoyéticos u órgano Aspergilosis del paciente inmunodeprimido sólido o con inmunodeficiencia congénita o adquirida55,56.
Aspergilosis cutánea primariaAspergilosis pulmonar La forma más frecuente de adquisición de Aspergillus es – Invasora aguda: es la forma más frecuente en los pacientes a través de inhalación de esporas, por lo que el órgano más neutropénicos y/o con neoplasia hematológica frecuentemente afectado es el pulmón, y las manifestacio- – Crónica necrosante: aparece en pacientes con infección por el nes más frecuentes de la AI son la neumonía y la rinosi- VIH, enfermedad granulomatosa crónica y con tratamientoscorticoideos prolongados nusitis57, si bien también se pueden ver afectados otros ór- ganos y sistemas. Las formas clínicas más frecuentes se – Traqueobronquitis invasora: casi exclusiva del receptor del – Bronquial obstructiva: en pacientes infectados por el VIH– Traqueobronquitis ulcerativa: en pacientes infectados por el Especies y sensibilidad
El género Aspergillus incluye más de 185 especies, de las – Traqueobronquitis seudomembranosa: en pacientes infectados cuales unas 20 causan enfermedad en el ser humano. A. fu- migatus es la especie que con más frecuencia causa enfer- RinosinusitisAspergilosis diseminada: afectación de cualquier órgano, medad invasora, seguida en frecuencia por A. flavus y, a especialmente cerebro, hígado, bazo y tracto gastrointestinal mayor distancia, A. niger. Los patrones de sensibilidad sonfundamentalmente los mismos para las distintas especies VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Modificada de Lumbreras y Gavaldá77.
de Aspergillus, siendo la mayoría de los aislados sensiblesa anfotericina B, itraconazol, voriconazol y caspofungina.
No obstante, se han descrito especies con concentracióninhibitoria mínima (CMI) elevada para anfotericina B trado la seguridad de estas terapias adyuvantes en el tra- (A. terreus) y para itraconazol (A. fumigatus), aunque no tamiento de candidiasis invasora66 y de la criptococosis en para voriconazol, que en los distintos estudios realizados pacientes con infección por el VIH67. Sin embargo, hasta la ha demostrado ser, junto a caspofungina, el agente anti- fecha no existe ningún ensayo clínico que haya evaluado fúngico más activo frente a Aspergillus spp.58-61.
la utilidad de las terapias inmunológicas en el tratamien-to de la AI68, por lo que habitualmente no se recomienda Tratamiento
La mortalidad de la AI sin tratamiento es casi del 100%, y con tratamiento, en función de las formas de presenta- Tratamiento médico
ción y del estado inmunológico del paciente, se sitúa siem- En el momento actual y en base a los datos publicados pre por encima del 50%. Por ello, se debe ser agresivo en el en los tres últimos años, tanto voriconazol como caspofun- diagnóstico en los pacientes de alto riesgo e iniciar el tra- gina han desplazado a la anfotericina B, en cualquiera de tamiento lo más precozmente posible para intentar mejo- sus formulaciones, en el tratamiento de la AI.
Existen dos grandes estudios sobre voriconazol. El pri- Tres son los componentes fundamentales del tratamien- mero69, no comparativo y abierto, evaluó su eficacia y se- guridad en pacientes con aspergilosis como terapia de ini-cio (52%) o en rescate (48%). En ese estudio voriconazol Recuperación de las situaciones predisponentes
obtuvo una respuesta favorable (completa o parcial) en el En los pacientes neutropénicos la recuperación de la mé- 59% de los casos cuando se administró como tratamiento dula ósea es fundamental en el control de la aspergilosis.
inicial, y del 38% en los pacientes que habían fracasado Así, en los pacientes con trasplante de progenitores he- con otro antifúngico. El segundo70, multicéntrico, interna- matopoyéticos (TPH), el fracaso en el prendimiento del cional, aleatorizado y abierto, comparó voriconazol frente injerto conduce invariablemente a la muerte de paciente.
a ABD como terapia inicial de 277 pacientes con AI. La En el año 2000, Patterson et al64 comunicaron los resulta- respuesta favorable a las 12 semanas del 52% para el gru- dos de un estudio retrospectivo en el que la supervivencia po del voriconazol frente a sólo 32% para el grupo de ABD, se correlacionó de forma inversa con el grado de inmuno- junto a una disminución significativa de la mortalidad en el grupo asignado a voriconazol (58% frente a 71%) [AI] Por otro lado, el papel de los factores estimulantes de co- han favorecido que en el momento actual sea el trata- lonias de granulocitos, transfusiones de granulocitos y miento de elección de la AI, incluyendo los casos con afec- otras terapias inmunológicas (interferón ␥ [IFN-␥] recom- binante) no está bien establecido. Se ha comunicado que el Caspofungina está indicada en el momento actual en el empleo de estas terapias es capaz de aumentar, in vitro, la tratamiento de la aspergilosis refractaria o cuando existe actividad de los neutrófilos frente a hifas65 y algunos es- intolerancia al tratamiento con voriconazol. En un recien- tudios aleatorizados y controlados por placebo han demos- te trabajo la caspofungina consiguió una respuesta com- Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 260 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras TABLA 4. Hongos filamentosos responsables de micosis invasoras
tratamiento antifúngico 12 semanas y hasta al menos2 semanas tras la resolución de los signos y síntomas de Zigomicetos*
Hongos hialinos*
la infección, pero siempre valorando la posible inmunosu- presión subyacente [BII]. La radiografía de tórax, si esta- ba alterada, debe haberse estabilizado y los signos de in- fección activa deben haber desaparecido [BIII]. Si bien no existen datos suficientes, en base a los resultados disponi- bles70, si la evolución clínica es favorable, tras al menos 7 días de tratamiento intravenoso se podría completar el resto del tratamiento por vía oral [CIII].
Tratamiento quirúrgico
Su finalidad es eliminar el tejido necrótico. Es, habitual- mente, imprescindible en el tratamiento de la sinusitis por Aspergillus, cuando existen lesiones cutáneas necróticas y en la afectación pulmonar con riesgo de hemoptisis 76 Tratamiento de las infecciones causadas
por otros hongos filamentosos
Los hongos filamentosos patógenos para los seres hu- manos capaces de causar infecciones invasoras se clasifi-can en dos grupos, zigomicetos y hongos hialinos78. En el primero de ellos se agrupan los agentes responsables dela mucormicosis (mucorales)79. En el segundo grupo sonclasificados los mohos hialinos y los mohos dermatofitos y pleta o parcial en el 45% de 90 pacientes tratados por in- dimórficos que quedan fuera del objeto de esta revisión tolerancia o fracaso al tratamiento de primera elección, resultados que fueron superiores al de un grupo controlcontemporáneo, rigurosamente elegido por un grupo de in- Mucormicosis
vestigadores independientes71. Estos resultados, motiva-ron la autorización por parte de la Food and Drug Admi- Concepto y epidemiología
nistration (FDA) de caspofungina para el tratamiento de Con este término se designan una serie de enfermedades de características clínicas similares, causadas por diferen- Como se desprende del análisis previo, el uso de la an- tes hongos pertenecientes al orden mucorales. Es la se- fotericina B en la AI sólo debe considerarse tras el fracaso gunda micosis filamentosa más frecuente después de la o la imposibilidad de uso de voriconazol [AI] y caspofungi- aspergilosis79,80. Los agentes más frecuentemente aislados na [BII], sin que haya evidencia suficiente para hacer re- son las especies de Rhizopus y Rhizomucor y en menor me- comendaciones de unas u otras formulaciones en esta si- dida Cunninghamella, Saksenaea y Apophysomyces.
Suelen ser hongos saprofitos que se encuentran en la El papel del itraconazol en la AI no está bien estableci- tierra y materia orgánica en descomposición, que bajo de- do. La biodisponibilidad variable de las formulaciones ora- terminadas condiciones del huésped (diabetes mellitus, in- les y el número elevado de interacciones farmacológicas fección por el VIH, receptores de trasplantes, pacientes on- limitan su utilización. Se han comunicado resultados sa- cológicos sometidos a tratamiento citostático, entre otros) tisfactorios utilizando itraconazol oral de forma secuencial pueden causar una enfermedad invasora79. La disemina- con anfotericina B, una vez alcanzada una respuesta par- ción se produce habitualmente por la inhalación de las cial con ésta56,72, aunque no hay estudios que confirmen esporas o, menos frecuentemente, por vía hematógena a esta pauta [CIII]. En la actualidad no existen datos para partir de quemaduras o traumatismos graves81, siendo ex- recomendar el uso de itraconazol intravenoso en la AI.
cepcional en sujetos inmunocompetentes82. La importan- Hasta el momento no se ha realizado ningún estudio cia clínica de esta enfermedad radica en su elevada morta- aleatorizado usando tratamientos combinados, y toda la lidad (mayor al 75% para las formas invasoras)79,83-85.
información disponible proviene de estudios observaciona-les con distintas combinaciones de fármacos y criterios de Tratamiento
inclusión, todos ellos con serias limitaciones73,74. Por tanto, Debe iniciarse tratamiento de forma inmediata ante la no existe evidencia firme en la actualidad que permita sospecha de esta micosis invasora. El tratamiento se basa aconsejar el tratamiento combinado en la AI [CIII]. Estu- en tres pilares fundamentales79,80,85: tratamiento de la en- dios futuros podrán contestar a esta interrogante en una fermedad subyacente, desbridamiento quirúrgico agresivo patología con una mortalidad tan elevada.
para eliminar el tejido necrótico y el foco infeccioso, resta- La duración del tratamiento depende de la localización bleciendo el aporte sanguíneo, y uso de agentes antifúngi- de la infección, la enfermedad subyacente y la respuesta al cos. Anfotericina B a dosis elevadas, en cualquiera de sus tratamiento75 [BIII]. Por lo general debe mantenerse el formas, es el único agente con actividad in vitro demostra- 260 Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 261 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras da80, siendo el tratamiento de elección [BIII], con la que se 5 mg/kg/día y se prolonga el tiempo de administración. Por han descrito tasas de respuesta de hasta el 63%85. El uso de otro lado, se han descrito resultados satisfactorios con la oxigenación hiperbárica como tratamiento coadyuvante en asociación de estas formulaciones de anfotericina B y ter- las formas rinocerebrales no ha mostrado beneficio adicio- binafina oral99 o voriconazol100 y con voriconazol en mono- nal. En general, los mucorales muestran resistencia in vi- terapia89. Pentamidina ha demostrado actividad fungis- tro a caspofungina, flucitosina y azoles en monoterapia78,79.
tática in vitro frente a F. solani y actividad fungicidafrente al resto de especies de Fusarium101.
Scedosporium
Acremonium
Concepto y epidemiología
Son mohos emergentes que puede ser causa de micosis Concepto y epidemiología
diseminadas, habitualmente de mal pronóstico. Las espe- Las especies de Acremonium son hongos filamentosos cies con trascendencia médica para el ser humano son oportunistas responsables de las poco habituales hialohifo- S. apiospermum y S. profilicans, siendo esta última espe- micosis humanas. Las especies potencialmente patógenas cie resistente a todos los antifúngicos disponibles.
para el ser humano son A. falciforme y A. strictum. Son mi- Ambas especies son de distribución ubicua y pueden croorganismos saprofitos y de distribución ubicua en el me- causar infecciones focales en pacientes inmunocompe- dio ambiente, que pueden ser responsables de infección di- tentes o enfermedad diseminada fundamentalmente en seminada y fungemia en pacientes inmunodeprimidos78.
pacientes oncológicos, receptores de trasplante, con neu-tropenia prolongada, enfermedad pulmonar crónica o in- Tratamiento
El tratamiento de elección de las infecciones invasoras por Acremonium queda aún por determinar debido a la es- Tratamiento
casa información existente al respecto. En general, las No existen ensayos controlados aleatorizados en los que especies de Acremonium suelen ser resistentes a la mayo- se comparen las distintas posibilidades terapéuticas. Vori- ría de antifúngicos disponibles, fundamentalmente anfo- conazol tiene una buena actividad in vitro y es considera- tericina, fluconazol e itraconazol102, aunque la sensibilidad do el fármaco de elección87-89 [CIII]. Caspofungina tiene parece ser especie dependiente. Se han descrito casos con también una buena actividad in vitro90. La combinación de buena evolución tratados con voriconazol103, aunque pro- voriconazol o itraconazol con terbinafina parece tener un bablemente anfotericina B sea el agente más eficaz, ha- importante efecto sinérgico in vitro91,92, pero su eficacia clí- biéndose comunicado al menos 2 casos con neutropenia nica es desconocida. El tratamiento farmacológico debe ir profunda en los que existió respuesta satisfactoria con al- asociado al de la enfermedad subyacente y desbridamien- to quirúrgico cuando sea posible. El tratamiento de las IFIcausadas por S. prolificans está por determinar87.
Paecilomyces
Fusarium
Concepto y epidemiología
Es un hongo filamentoso que suele causar queratitis e Concepto y epidemiología
infección de tejidos blandos. Las especies de Paecilomyces La fusariosis es una micosis oportunista emergente con responsables de micosis invasoras son P. lilacinus y P. va- una muy elevada morbimortalidad en pacientes no inmuno- riotii. Estos hongos filamentosos son gérmenes habitual- competentes93. Las especies patógenas más frecuentes son mente presentes en el aire, tierra y materia orgánica en F. solani, F. oxysporum, F. monilifome y F. proliferatum. descomposición, tejidos y plásticos105. Pueden causar mi- Fusarium puede causar infecciones diseminadas en cosis profundas en el ser humano habitualmente asocia- neutropénicos o receptores de trasplante, fundamental- das a infección de prótesis y catéteres intravasculares en mente hematológicos, siendo actualmente, junto con la mucormicosis, la segunda causa de IFI por hongos fila-mentosos tras Aspergillus94.
Tratamiento
El tratamiento óptimo de las infecciones invasoras cau- Tratamiento
sadas por las especies de Paecilomyces no ha sido estable- Fusarium es uno de los hongos más resistentes a los tra- cido, a diferencia de lo que ocurre con las infecciones loca- tamientos disponibles en la actualidad, en especial F. so- lizadas105. Se recomienda el uso de las formulaciones lani95, no existiendo datos en la actualidad que permitan lipídicas de anfotericina o dosis elevadas de anfotericina establecer una recomendación de tratamiento basada en convencional si es bien tolerada78, salvo en el caso de in- fecciones invasoras por P. lilacinus resistente a anfoteri- En pacientes inmunodeprimidos no ha sido determinado cina B y en el que se han descrito casos con buena res- con exactitud cual sería el tratamiento de elección94 pues los fármacos antifúngicos habituales se caracterizan poruna muy limitada actividad in vivo95 y porque las eviden-cias disponibles proceden de series breves de casos no Agradecimientos
aleatorizados. Anfotericina B y caspofungina no son acti- Al Dr. Víctor Gutiérrez-Ravé Pecero y al Dr. Julián de la Torre Cis- vas en este tipo de micosis96,97, aunque se han descrito ca- neros por sus comentarios críticos al borrador original de este docu- sos curados con altas dosis de formulaciones lipídicas de mento. A D. Manuel Milla Martín por su colaboración en la confec- anfotericina B 97,98, más aún si se usan dosis de hasta Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(4):254-63 ENFER INFECC 24 (4) 20/4/06 16:48 Página 262 Pachón J, et al. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras Bibliografía
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Source: http://aliens.sav.us.es/microccs/web/docencia/master/medicina/infecciones-nosocomiales/temas/1213/12/TTomicosisinvasivas.pdf

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488 F.3d 1377, *; 2007 U.S. App. LEXIS 11886, **; PFIZER, INC., Plaintiff-Appellee, v. APOTEX, INC. (formerly known as Tor- Pharm, Inc.) Defendant-Appellant. 2006-1261 UNITED STATES COURT OF APPEALS FOR THE FEDERAL CIRCUIT 488 F.3d 1377; 2007 U.S. App. LEXIS 11886; 82 U.S.P.Q.2D (BNA) 1852 May 21, 2007, Decided May 21, 2007, Filed PRIOR HISTORY: [**1] Appealed from

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